Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de PLK.

Compuesto de fórmula I

en la que:

X1 es C-R1 o N;

X2 es CH o N;

Y es O, S, CH(R7) o N(R7);

W se selecciona de CN,

yen los que m es 0 ó 1, X3 es CH o N, y Z es CH2 o C(O);

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, CN, alquilo C1-C6,que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, -(CR8R9)t(arilo), -(CR8R9)t(heteroarilo),-(CR8R9)t(cicloalquilo), -(CR8R9)t(heterociclilo), -(CR8R9)tN(R10)(R11), -(CR8R9)tSO2(R10),-(CR8R9)tSO2(N)(R10)(R11), -(CR8R9)tSO2(cicloalquilo), -(CR8R9)tSO(R10) o -(CR8R9)tS(R10), o R1 y R2 juntocon los átomos de carbono con los que están unidos, se juntan para formar un anillo heterocíclico ocarbocíclico C3-C10;

R3 es H, OH, halo, NO2, NH2, CN, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquenilo C2-C6, alquiniloC2-C6, o un arilo o heteroarilo;

R4, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6;

R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C1-C6, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo oheterociclilo, o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, se juntan para formar un anillocarbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros;

R10 y R11 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;en la que n es un número entero de 1 a 6, y cada t es un número entero de 0 a 2;

en la que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclico y carbocíclicoanteriores están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, seleccionados dealcanoílo,alquilamina,

amino,

arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo,

alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamina C1-C6, dialquilaminaC1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en los que cada uno de los cuales puede estar interrumpidopor uno o más heteroátomos,

Compuestos de aminopiridina como inhibidores de PLK.

La invención se refiere a compuestos de aminopirimidina útiles para tratar enfermedades mediadas por cinasa tipo polo 1 (Plk1) . La invención también considera el uso terapéutico de tales compuestos de aminopirimidina y composiciones de los mismos en el tratamiento de estados patológicos asociados con un crecimiento celular anómalo y una proliferación celular no deseada.

Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1, AKT, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK3a, GSK31, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, MK2, MSK1, p38, PDGFR, PIK, PKB, PKA, PRAK, PRK2, PKC, PIK2, P70S6, ROCK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante.

Plk1 es una proteína serina/treonina cinasa específica de la mitosis que se sobreexpresa en una variedad de tumores humanos. Se han identificado tres Plk de mamíferos; Plk1 se expresa durante la fase M y la citocinesis, mientras que Plk2 (Snk) y Plk3 (Fnk) se expresan en otras fases del ciclo celular. Estas enzimas se caracterizan por sus dominios catalíticos N-terminales similares, así como por un dominio C-terminal con secuencias altamente conservadas denominado la caja polo. Plk1 se localiza en los centrosomas y los polos del huso en la metafase, en el huso central durante la anafase, y en el cuerpo intermedio durante la citocinesis. Plk1 se ha implicado en la maduración del centrosoma, la formación del huso bipolar y la activación del complejo promotor de la anafase.

Los sustratos fosforilados de Plk1 regulan cuatro rutas clave que controlan la progresión coordinada de la mitosis. La inhibición de la función de Plk1 usando una inyección de anticuerpos, la expresión de una Plk1 negativa dominante, y la reducción de ARNm antisentido producen una segregación cromosómica aberrante, la detención del ciclo celular y la muerte de células mitóticas en líneas celulares tumorales pero la detención reversible de G2 en líneas celulares primarias no transformadas normales.

Se ha demostrado que Plk1 se sobreexpresa en varios tumores humanos, tales como cánceres de mama, colorrectales, de pulmón de células no pequeñas, de esófago y de ovario. Desempeña un papel fundamental en la regulación del ciclo celular del cáncer. Entre otras funciones, se piensa que Plk1 regula la iniciación, progresión y salida de la mitosis, la etapa en la que se dividen las células cancerosas. Por consiguiente, el bloqueo de Plk1 en células cancerosas impide su división o mitosis. Por ejemplo, los taxanos, fármacos altamente satisfactorios que se usan ampliamente en la práctica clínica para tratar el cáncer, también funcionan bloqueando la mitosis. Sin embargo, estos fármacos provocan efectos secundarios considerables sobre células normales, que no presentan división especialmente en el sistema nervioso. Los fármacos inhibidores de PIk se dirigen específicamente a células en división y puede ser posible evitar las toxicidades indeseables de los taxanos. A pesar del atractivo de Plk1 como diana de fármacos contra el cáncer, se ha notificado poco progreso con respecto al descubrimiento de inhibidores químicos de la cinasa Plk1.

La modulación de Plk1 por moléculas pequeñas puede lograrse mediante la identificación de compuestos que se unen a y activan o inhiben Plk1. Schwede et al. en la publicación internacional n.º WO 03/093249, publicada el 13 de noviembre de 2003, dan a conocer determinados derivados de tiazolidinona y análogos de tiofeno como inhibidores de Plk1. También se ha notificado que determinados compuestos de tiofeno inhiben PIk. Andrews et al., publicación internacional n.º WO 03/093249, publicada el 19 de febrero de 2004.

El documento WO-A-2004/043936 da a conocer derivados de pirimidina que son útiles como inhibidores de PLK.

Esta invención abarca compuestos novedosos útiles para tratar enfermedades o estados mediados por Plk1. La invención también considera el uso terapéutico de tales compuestos y composiciones de los mismos en el tratamiento de estados patológicos asociados con un crecimiento celular anómalo o una proliferación celular no deseada, tal como cáncer.

En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I

en el que: X1 es C-R1 o N; X2 es CH o N; Y es O, S, CH (R7) o N (R7) ; W se selecciona de CN,

en los que m es 0 ó 1 , X3 es CH o N, y Z es CH2 o C (O) ; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, CN, alquilo C1-C6 que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, - (CR8R9) t (arilo) , - (CR8R9) t (heteroarilo) , - (CR8R9) t (cicloalquilo) , - (CR8R9) t (heterociclilo) , - (CR8R9) tN (R10) (R11) , - (CR8R9) tSO2 (R10) , - (CR8R9) tSO2 (N) (R10) (R11) ,

- (CR8R9) tSO2 (cicloalquilo) , - (CR8R9) tSO (R10) o - (CR8R9) tS (R10) , o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos se juntan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico C3-C10; R3 es H, OH, halo, NO2, NH2, CN, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o

un arilo o heteroarilo; R4, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C1-C6, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o

heterociclilo, o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos se juntan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico 3 a 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo C1-C6;

en los que n es un número entero desde 1 hasta 6, y cada t es un número entero desde 0 hasta 2; en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclico y carbocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de

alcanoílo, alquilamina, amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6,

alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en los que cada uno de ellos puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, nitro, -N=N-NH2,

-C (O) 2- (alquilo C1-C6) , -C (O) 2- (arilo) , -C (O) 2- (heteroarilo) , -C (O) 2- (cicloalquilo) , -C (O) 2- (heterociclilo) , -O- (haloalquilo C1-C6) , -O- (alquil C1-C6) arilo, -O- (alquil C1-C6) heteroarilo, -O- (alquil C1-C6) cicloalquilo, -O- (alquil C1-C6) heterociclilo, O- (alquil C1-C6) amino, -O- (alquil C1-C6) alquilamino, -O- (alquil C1-C6) dialquilamino, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NHC (O) - (alquilo C1-C6) , -NHC (O) - (alquileno C1-C6) , -NHC (O) - (arilo) , -NHC (O) - (heteroarilo) , -NHC (O) - (cicloalquilo) , -NHC (O) - (heterociclilo) , -NHC (O) - (alquil C1-C6) arilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) heteroarilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) cicloalquilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) heterociclilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) amino, -NHC (O) - (alquil C1-C6) alquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) dialquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) C (O) amino, -NHC (O) - (alquil C1-C6) C (O) alquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) C (O) dialquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) N (H) - (alquil C1-C6) C (O) 2- (alquilo C1-C6) , -NHC (O) - (alquil C1-C6) S (O) 2 (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquil C1-C6) -S- (heterociclilo) , -NHS (O) 2- (alquilo C1-C6) , -NHS (O) 2- (arilo) , -NHS (O) 2- (heteroarilo) , -NHS (O) 2- (cicloalquilo) , -NHS (O) 2- (heterociclilo) , -NHS (O) (alquilo C1-C6) , -NHS (O) (arilo) , -NHS (O) (heteroarilo) , -NHS (O) (cicloalquilo) , -NHS (O) (heterociclilo) , -NHS (alquilo C1-C6) , -NHS (arilo) , -NHS (heteroarilo) , -NHS (cicloalquilo) , -NH-S- (heterociclilo) ,

en los que cada uno de los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1-5 sustituyentes seleccionados de amino,

alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6,

alquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6, alquenilo C1-C6, hidroxilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con halo,

ciano,

halo, y

nitro,

o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que el término “alquilo” indica... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

en la que: X1 es C-R1 o N; X2 es CH o N; Y es O, S, CH (R7) o N (R7) ; W se selecciona de CN,

en los que m es 0 ó 1, X3 es CH o N, y Z es CH2 o C (O) ; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, CN, alquilo C1-C6, que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, - (CR8R9) t (arilo) , - (CR8R9) t (heteroarilo) , - (CR8R9) t (cicloalquilo) , - (CR8R9) t (heterociclilo) , - (CR8R9) tN (R10) (R11) , - (CR8R9) tSO2 (R10) , - (CR8R9) tSO2 (N) (R10) (R11) , - (CR8R9) tSO2 (cicloalquilo) , - (CR8R9) tSO (R10) o - (CR8R9) tS (R10) , o R1 y R2 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, se juntan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico C3-C10; R3 es H, OH, halo, NO2, NH2, CN, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o un arilo o heteroarilo; R4, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6; 20 R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C1-C6, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; en la que n es un número entero de 1 a 6, y cada t es un número entero de 0 a 2;

en la que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclico y carbocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, seleccionados de alcanoílo, alquilamina, amino,

arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en los que cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, carboxilo,

ciano,

halo,

hidroxilo,

nitro,

-N=N-NH2,

-C (O) 2- (alquilo C1-C6) , -C (O) 2- (arilo) , -C (O) 2- (heteroarilo) , -C (O) 2- (cicloalquilo) , -C (O) 2- (heterociclilo) , -O- (haloalquilo C1-C6) , -O- (alquil C1-C6) arilo, -O- (alquil C1-C6) heteroarilo, -O- (alquil C1-C6) cicloalquilo, -O- (alquil C1-C6) heterociclilo, -O- (alquil C1-C6) amino, -O- (alquil C1-C6) alquilamino, -O- (alquil C1-C6) dialquilamino, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NHC (O) - (alquilo C1-C6) , -NHC (O) - (alquileno C1C6) , -NHC (O) - (arilo) , -NHC (O) - (heteroarilo) , -NHC (O) - (cicloalquilo) , -NHC (O) - (heterociclilo) , -NHC (O) - (alquil C1-C6) arilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) heteroarilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) cicloalquilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) heterociclilo, -NHC (O) - (alquil C1-C6) amino, -NHC (O) - (alquil C1-C6) alquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) dialquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) C (O) amino, -NHC (O) - (alquil C1-C6) C (O) alquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) C (O) dialquilamina, -NHC (O) - (alquil C1-C6) N (H) - (alquil C1-C6) C (O) 2- (alquilo C1-C6) , -NHC (O) - (alquil C1-C6) S (O) 2 (alquilo C1-C6) , -NHC (O) - (alquil C1-C6) -S- (heterociclilo) , -NHS (O) 2- (alquilo C1-C6) , -NHS (O) 2- (arilo) , -NHS (O) 2 (heteroarilo) , -NHS (O) 2- (cicloalquilo) , -NHS (O) 2- (heterociclilo) , -NHS (O) (alquilo C1-C6) , -NHS (O) (arilo) , -NHS (O) (heteroarilo) , -NHS (O) (cicloalquilo) , -NHS (O) (heterociclilo) , -NHS (alquilo C1-C6) , -NHS (arilo) , -NHS (heteroarilo) , -NHS (cicloalquilo) , -NH-S- (heterociclilo) ,

en los que cada uno de los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo anteriores pueden esta además opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados de amino,

alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6,

alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenilo C1-C6, hidroxilo C1-C6, e hidroxialquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con halo,

ciano,

halo y

nitro,

o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que el término “alquilo” indica un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena lineal o ramificado, que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono;

el término “alquenilo” indica un hidrocarburo no cíclico insaturado de cadena lineal o ramificado, que tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono;

el término “alquinilo” indica un grupo alquilo, en el que uno o más enlaces sencillos carbono-carbono se sustituyen por un número equivalente de triples enlaces carbono-carbono.

el término “arilo” indica un sistema de anillos carbocíclico que contiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo, en el que al menos un anillo es aromático;

el término “heteroarilo” indica un grupo arilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de carbono del anillo se sustituyen por un heteroátomo, y

el término “cicloalquilo” indica un hidrocarburo saturado o insaturado que forma al menos un anillo, que tiene desde 3 hasta 20 átomos de carbono de anillo, en el que los anillos en un cicloalquilo no son aromáticos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es NH.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 2 y R4 es H.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es halo, haloalquilo, arilo o CN.

5. Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es

en la que Z es Z es CH2 o C (O) y R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C6.

6. Compuesto según la reivindicación 5 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R5 y R6 son -CH3.

7. Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del 10 mismo, en el que cada X1 y X2 son cada uno CH.

8. Compuesto según la reivindicación 7 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es CH y X2 es N.

9. Compuesto según la reivindicación 7 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es N y X2 es CH.

10. Compuesto según la reivindicación 1 o sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, - (CR8R9) t (arilo) , - (CR8R9) t (heterociclilo) , - (CR8R9) tN (R10) (R11) , - (CR8R9) tSO2 (R10) o - (CR8R9) tS (R10) , o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico C3-C10, en los que t es un número entero de desde 0 hasta 2, y R10 y R11

se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo y heterociclilo.

11. Compuesto de fórmula I seleccionado de 1- (2-{4-[5- (2-azetidin-1-il-etoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-5-bromopirimin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{4-[5- (2-etil-fenilsulfanil) -tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{4-[5- (2-isopropilamino-etoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-5trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5- (1H-indol-5-il) -4-[5- (piperidin

1-sulfonil) -tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -imidazolidin-2-ona; 1- (2-{5- (3-hidroxi-fenil) -4-[5- (piperidin-1sulfonil) -tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -imidazolidin-2-ona; 1- (2-{5-bromo-4-[2- (4-fluoro-fenilamino) tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[2- (metil-fenil-amino) tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (2-dietilaminoetoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (2

dimetilamino-etoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5bromo-4-[5- (2-isopropilamino-etoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetilimidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) 5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (4-fluoro-bencenosulfonil) -tiofen-2-il]-pirimidin-2

ilamino}-etil) -imidazolidin-2-ona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (4-fluoro-bencil) -4- (2-hidroxi-etil) -tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (4-fluoro-bencil) -4- (2-isopropilamino-etil) tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (4-fluoro-bencil) -4 (2-piperazin-1-il-etil) -tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4[5- (4-fluoro-bencil) -4- (2-piperidin-1-il-etil) -tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4

diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (4-fluoro-bencil) -4- (2-pirrolidin-1-il-etil) -tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (4-fluoro-bencil) -tiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-bromo-4-[5- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-cloro-4-[2- (metil-fenil-amino) -tiazol-5-il]-pirimidin-2ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-cloro-4-[5- (4-fluoro-bencil) -4- (2-morfolin-4-il-etil)

tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-cloro-4-[5- (4-fluoro-fenilimino) 4-metil-4, 5-dihidro-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5cloro-4-[5- (4-metoxi-fenilamino) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4diona; 1- (2-{5-fluoro-4-[2- (4-fluoro-fenilamino) -tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin2, 4-diona; 1- (2-{5-fluoro-4-[2- (metil-fenil-amino) -tiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetil-imidazolidin

2, 4-diona; 1- (2-{5-fluoro-4-[5- (2-isopropilamino-etoxi) -benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetilimidazolidin-2, 4-diona; 1- (2-{5-fluoro-4-[5- (4-fluoro-bencil) -tiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil) -5, 5-dimetilimidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-bromo-4-{2-[1- (4-fluoro-fenil) -etil]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-bromo-4-{5- (4-fluoro-bencil) -4-[2- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -etil]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-bromo-4-{5- (4-fluoro-bencil) -4[2- (4-metil-piperazin-1-il) -etil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5bromo-4-{5-[ (4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil]-tiazol-2-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4diona; 1-[2- (5-bromo-4-{5-[2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-bromo-4-{5-[2- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-bromo-4-{5-[2- (4-metil-piperazin-1-il) etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-bromo-4-{5-[2 (isopropil-metil-amino) -etoxi]-benzo[b]tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-cloro-4-{5-[ (4-fluoro-fenil) -metil-amino]-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetilimidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-fluoro-4-{2-[ (4-fluoro-fenil) - (2-pirrolidin-1-il-etil) -amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-fluoro-4-{2-[ (4-fluoro-fenil) - (3-hidroxi-propil) -amino]tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-fluoro-4-{2-[ (4-fluoro-fenil) - (3morfolin-4-il-propil) -amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5fluoro-4-{2-[ (4-fluoro-fenil) -metil-amino]-tiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamino) -etil]-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona; 1-[2- (5-fluoro-4-{5-