Compuestos de 2-alquil-indazol para el tratamiento de determinados trastornos relacionados con el SNC.

Compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I):

en la que

X es -C(O)N(R5)-;



Y es CH o N;

W es CH o N;

con la condición de que por lo menos uno de entre Y y W sea un átomo de nitrógeno;

n es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

m es un número entero seleccionado de entre 0, 2 y 3;

p es un número entero seleccionado de entre 1 y 2;

R1 es H, metil o metoxi;

R2 es metilo, etilo, isopropilo o metoxietilo;

R3 es H, 4-hidroxi, 4-metoxi, 3-cloro o 4-fluoro;

R4 es H o 2-fluoro;

R5 es H, metilo, metoxi o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo quecomprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina;

R6, junto con R5 o R7, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado de entre el grupo quecomprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina;

R7 es H, etilo, feniletilo, 4-fluorofeniletilo, 2,4-difluorofeniletilo o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6miembros seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/010000.

Solicitante: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE AMELIA, 70 00181 ROMA ITALIA.

Inventor/es: POLENZANI, LORENZO, CAZZOLLA, NICOLA, FURLOTTI,GUIDO, ALISI,MARIA,ALESSANDRA, MAUGERI,CATERINA, OMBRATO,ROSELLA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/435 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D401/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de 2-alquil-indazol para el tratamiento de determinados trastornos relacionados con el SNC.

La presente invención se refiere a un compuesto de 2-alquil-indazol, a un procedimiento y a los compuestos intermedios para prepararlo, y a una composición farmacéutica que lo contiene.

En particular, la presente invención se refiere a un compuesto de 2-alquil-indazol con afinidad selectiva para el receptor 5-HT2 o para otros receptores de serotonina tales como los receptores 5-HT1, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Con respecto a los varios subtipos de receptor 5-HT2, los compuestos de la presente invención presentan afinidad selectiva para el receptor 5-HT2A o para el receptor 5-HT2B y generalmente presentan afinidad preferente por el receptor 5-HT2A comparado con el receptor 5-HT2C.

Aún más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto que puede utilizarse en el tratamiento de algunas patologías que implican al receptor 5-HT2A, por ejemplo algunos trastornos del sistema nervioso central, tales como los trastornos del sueño, la esquizofrenia y la ansiedad, así como los trastornos de los músculos lisos o del sistema gastrointestinal o del sistema cardiovascular.

El receptor 2A de serotonina (5-HT2A) es un receptor acoplado a la proteína G, presente en muchas especies y ampliamente distribuido en el cuerpo humano. El proceso de transmisión de la señal resultante de la activación del receptor no está completamente claro. Es sabido que la activación de este receptor, mediante la proteína G acoplada al mismo, conduce a la activación de varias enzimas tales como la fosfolipasa C (con la consiguiente hidrólisis del difosfato de fosfatidilinositol y la producción de trifosfato de inositol) o la fosfolipasa A2 (que conduce a la liberación del ácido araquidónico) . La respuesta del receptor conduce, además a un flujo de iones calcio (Ca2+) en la célula y a la activación de proteínas funcionales tales como la proteína cinasa C. El receptor está presente en el sistema nervioso central, en las células de los músculos lisos vasculares y gastrointestinales y en las plaquetas.

Actualmente, se ha descubierto un compuesto de 2-alquil-indazolamida con afinidad preferente por el receptor 5-HT2A.

Esta actividad biológica difiere notablemente de la de los compuestos conocidos de 2-alquil-indazol descritos como pesticidas (aril o éter-aril 2-alquil-indazolamidas, documento WO 94/05642) , como insecticidas (compuestos de piridina de 2-metil-indazolamida, documento EP-A-0 726 266) o como antagonistas del receptor CRF-1 (7-aril o 7éter-2-alquil-indazolamida, documento US 2004/0 110 815) .

Esta actividad biológica se diferencia también de la de los compuestos de 1-alquil-indazol con actividad analgésica (documento WO 04/101548) .

Además los compuestos de la presente invención tienen una estructura que es notablemente diferente de la de los compuestos conocidos con afinidad preferente para el receptor 5-HT2A y que han alcanzado fases clínicas de desarrollo, por ejemplo EMD-281014 (hidrocloruro de (7-{4-[2- (4-fluoro-fenil) -etil]-piperazina-1-carbonil}-1H-indol-3carbonitrilo) en fase I para insomnio y MDL-100907 ( (R) - (+) - (2, 3-dimetoxi-fenil) -{1-[2- (4-fluoro-fenil) -etil]-piperidin-4il}-metanol) en fase II para insomnio.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) :

en la que X es -C (O) N (R5) -,

Y es CH o N;

W es CH o N;

con la condición de que por lo menos uno de entre Y y W sea un átomo de nitrógeno;

n es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

m es un número entero seleccionado de entre 0, 2 y 3; p es un número entero seleccionado de entre 1 y 2;

R1 es H, metil o metoxi;

R2 es metilo, etilo, isopropilo o metoxietilo;

R3 es H, 4-hidroxi, 4-metoxi, 3-cloro o 4-fluoro;

R4 es H o 2-fluoro;

R5 es H, metilo, metoxi o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina;

R6, junto con R5 o R7, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado de entre el grupo que 15 comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina;

R7 es H, etilo, feniletilo, 4-fluorofeniletilo, 2, 4-difluorofeniletilo o, junto con R6, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina.

Aún más preferentemente, X es -C (O) N (R5) -, Y es CH; W es N; n es un número entero seleccionado de entre 1 y 2; m es 2; p es un número entero seleccionado de entre 1 y 2; R1 es H o metoxi; R2 es metilo o metoxietilo; R3 es H, 4-hidroxi, 4-metoxi o 4-fluoro; R4 es H o 2-fluoro; R5 es H o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina; R6, junto con R5 o R7, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que comprende pirrolidina,

imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina; R7 es H, etilo, o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de 2-alquilindazol de fórmula (I) y su sal de adición de ácido con ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente 30 aceptables, caracterizado porque comprende:

1a) la condensación de una amina de fórmula (II)

en la que Y, W, R3, R4, R5, R6, R7 n, m y p tienen los significados establecidos anteriormente en relación con el compuesto de fórmula (I) , 40 con un derivado de un ácido indazolcarboxílico de fórmula (III)

en la que R1 y R2 tienen los significados establecidos anteriormente en relación con el compuesto de fórmula (I) , y Z se selecciona del grupo que comprende un átomo de halógeno, preferentemente Cl o Br, un grupo OR y

OC (O) R, en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, para proporcionar un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) , o 1b) la reacción de una amina de fórmula general (IV) : 55

en la que R1, R2, R5, R6, R7, Y, n y p tienen los significados establecidos anteriormente en relación con el compuesto de fórmula (I) , con un compuesto de fórmula general ( V) :

en la que R3, R4 y m tienen los significados establecidos anteriormente en relación con el compuesto de fórmula (I) , y 15

Q es un grupo saliente seleccionado del grupo que comprende un átomo de halógeno, preferentemente Cl o Br, un grupo mesilato (MeSO3-) y un grupo tosilato (p-MePhSO3-) ,

para proporcionar un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) ; o 20

1c) la condensación de una amina de fórmula general (VI) :

en la que R1, R2 y R5 los significados establecidos anteriormente en relación con el compuesto de fórmula (I) , con un derivado de un ácido carboxílico de fórmula general (VII) :

en la que

R3, R4, R6, R7, Y, W, n, m y p los significados establecidos anteriormente en relación con el compuesto de fórmula (I) , y

Z tiene los significados establecidos anteriormente en relación con el compuesto indicado anteriormente de fórmula (III) 40 para proporcionar un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) ; y

2) la posible formación de una sal de adición de ácido de un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) obtenida de este modo con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.

La etapa 1 (a) puede llevarse a cabo por técnicas convencionales. Por ejemplo, una amina de fórmula (II) se hace reaccionar con un haluro de acilo de fórmula (II) en la que Z es, preferentemente, un átomo de cloro, opcionalmente en presencia de una base adecuada. Los ejemplos típicos de bases adecuadas son la trietilamina y la diisopropiletilamina. De forma ventajosa, la reacción se lleva a cabo en presencia de un diluyente adecuado a una 50 temperatura entre 0 y 140ºC, durante 0, 5 a 24 horas. Preferentemente, la temperatura de reacción oscila entre 10 y 60ºC, mientras que el tiempo de reacción es de 1 a 12 horas. Por lo general, el diluyente utilizado es aprótico, polar

o apolar. Los ejemplos de diluyentes apróticos apolares adecuados son los hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno. Los ejemplos de diluyentes apróticos polares son diclorometano y N, N-dimetilformamida. Preferentemente, se utiliza un diluyente aprótico apolar.

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) :

en la que X es -C (O) N (R5) -; 10 Y es CH o N; W es CH o N; 15 con la condición de que por lo menos uno de entre Y y W sea un átomo de nitrógeno; n es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3; m es un número entero seleccionado de entre 0, 2 y 3; 20 p es un número entero seleccionado de entre 1 y 2; R1 es H, metil o metoxi; 25 R2 es metilo, etilo, isopropilo o metoxietilo; R3 es H, 4-hidroxi, 4-metoxi, 3-cloro o 4-fluoro; R4 es H o 2-fluoro; 30 R5 es H, metilo, metoxi o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina; R6, junto con R5 o R7, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado de entre el grupo que 35 comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina; R7 es H, etilo, feniletilo, 4-fluorofeniletilo, 2, 4-difluorofeniletilo o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C (O) N (R5) -, Y es CH; W es N; n es un número entero seleccionado de entre 1 y 2; m es 2; p es un número entero seleccionado de entre 1 y 2; R1 es H o metoxi; R2 es metilo o metoxietilo; R3 es H, 4-hidroxi, 4-metoxi o 4-fluoro; R4 es H o 2-fluoro; R5 es H o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina; R6, junto con R5 o R7, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo 45 que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina; R7 es H, etilo, o, junto con R6, forma un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina.

3. Procedimiento para preparar (i) un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R6,

R7, X, Y, W, n, p y m tienen los significados estblecidos anteriormente en la reivindicación 1, o (ii) una sal del mismo con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable,

caracterizado porque comprende:

1a) la condensación de una amina de fórmula (II) en la que Y, W, R3, R4, R5, R6, R7, n, m y p tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1, con un derivado de un ácido indazolcarboxílico de fórmula (III)

en la que 10 R1 y R2 tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1, y Z se selecciona del grupo que comprende un átomo de halógeno, preferentemente Cl o Br, un grupo OR y OC (O) R, en el que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, que presente de 1 a 6 átomos de carbono, 15 para proporcionar un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p y m tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1; o 1b) la reacción de una amina de fórmula general (IV) :

en la que R1, R2, R5, R6, R7, Y, n y p tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula general (V) :

en la que R3, R4 y m tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1, y Q es un grupo saliente seleccionado del grupo que comprende un átomo de halógeno, preferentemente Cl o Br, un grupo mesilato (MeSO3-) y un grupo tosilato (p-MePhSO3-) , para proporcionar un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p y m tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1; o 40 1c) la condensación de una amina de fórmula general (VI) :

en la que R1, R2 y R5 presentan los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1,

con un derivado de un ácido carboxílico de fórmula general (VII) :

en la que 5 R3, R4, R6, R7, Y, W, n, m y p presentan los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1, y Z tiene los significados establecidos anteriormente en relación con el compuesto de fórmula (III) para proporcionar un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, 10 W, n, p y m tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1; y 2) la formación opcional de una sal de adición de ácido de un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula general (I) así obtenido con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto intermedio de fórmula (IV) :

en la que R1, R2, R5, R6, R7, Y, n y p tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1.

5. Compuesto intermedio de fórmula general (XXX) :

en la que R1, R2, n y p tienen los significados establecidos anteriormente en la reivindicación 1,

T2 es H, un grupo protector (P) seleccionado del grupo que comprende metilcarbamato de 9-fluorenilo, tercbutilcarbamato, alilcarbamato, N-bencilo y N-bencilideno, o un grupo R-CO en el que R es alquilo C1-3,

R5 y R6, conjuntamente, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que comprende 35 pirrolidina, imidazolina, pirazolidina, piperidina y piperazina, e Y es CH.

6. Composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p y m tienen los significados establecidos en la reivindicación 1, o una sal del mismo con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque comprende una cantidad de 45 compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula (I) , o de su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, de manera que proporcione un nivel de administración de 0, 0001 a 100 mg/kg/día.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende una cantidad de compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula (I) , o de su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, de 50 manera que proporcione un nivel de administración de 0, 001 a 50 mg/kg/día.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque comprende una cantidad de

compuesto de 2-alquil-indazol de fórmula (I) , o de su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, de manera que proporcione un nivel de administración de 0, 01 a 10 mg/kg/día.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, para el tratamiento de un estado patológico seleccionado de entre el grupo que comprende trastornos del sueño, esquizofrenia, ansiedad, trastornos de los músculos lisos tanto del sistema gastrointestinal como del sistema cardiovascular.


 

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