Compuestos con actividad combinada en SERT, 5-HT3 y 5-HT1A.

Un procedimiento de preparación de **Fórmula**

no cristalino,

que comprende hacer reaccionar el compuesto II **Fórmula**

en donde R' representa hidrógeno o un ion de un metal monovalente

con un compuesto de fórmula III **Fórmula**

en donde X1 y X2 representan, independientemente, halógeno, y un compuesto de fórmula IV **Fórmula**

en donde R representa hidrógeno o un grupo de protección, en presencia de un disolvente, una base y un catalizador de paladio que consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina, a una temperatura entre 60ºC y 130ºC.

Compuestos con actividad combinada en SERT, 5-HT3 y 5-HT1A

Campo de la invención La presente invención se refiere a una procedimiento de preparación de compuestos que manifiestan actividad de inhibición de la recaptación de serotonina combinada con actividad sobre el receptor de serotonina 1A (5-HT1A) y el receptor de serotonina 3 (5-HT3) y que, por tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el SNC.

Antecedentes de la invención Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) han sido durante muchos años los primeros compuestos terapéuticos de elección para el tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con el SNC, en particular la depresión, la ansiedad y las fobias sociales, debido a que son eficaces, bien tolerados y a que poseen un perfil de seguridad favorable en comparación con los compuestos empleados anteriormente, es decir, los clásicos compuestos tricíclicos.

Sin embargo, el tratamiento terapéutico que utiliza SSRI está estorbado por una parte importante de sujetos no respondedores, es decir, pacientes que no responden o que solamente responden en una extensión limitada al tratamiento con SSRI. Además, típicamente, el tratamiento con SSRI no comienza a mostrar efecto hasta después de varias semanas de tratamiento.

Con objeto de obviar algunas de estas deficiencias del tratamiento con SSRI, los psiquiatras frecuentemente hacen uso de estrategias de aumento. El aumento de antidepresivos puede conseguirse, por ejemplo, por combinación con estabilizantes del humor, tales como carbonato de litio o triyodotironina, o mediante el uso paralelo de electrochoque.

Es sabido que una combinación de inhibición del transportador de serotonina (SERT) con actividad sobre uno o más receptores de serotonina, puede ser beneficiosa. Se ha encontrado anteriormente que la combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina con un compuesto que posee efecto antagonístico de 5-HT2C o efecto agonístico inverso, (compuestos que poseen una eficacia negativa en el receptor 5-HT2C) , proporciona un aumento considerable del nivel de 5-HT (serotonina) en zonas terminales, medido en experimentos de microdiálisis (documento WO 01/41701) . Esto podría implicar un período más corto de iniciación del efecto antidepresivo en la clínica y un aumento o potenciación del efecto terapéutico del inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) .

De modo semejante, se ha indicado que la combinación de pindolol, que es un agonista parcial de 5-HT1A, con un inhibidor de la recaptación de serotonina da lugar a una iniciación rápida del efecto [Psych. Res. 125, 81-86, 2004) .

Las enfermedades relacionadas con el SNC tales como, p. ej., la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia, son frecuentemente comórbidas con otras patologías o disfunciones, tales como déficits o deterioro cognitivo [Scand. J. Psych., 43, 239-251, 2002; Am. J. Psych., 158, 1722-1725, 2001].

Se supone que diversos neurotransmisores están implicados en los acontecimientos neuronales que regulan la cognición. En particular, el sistema colinérgico desempeña un papel prominente en la cognición, y los compuestos que afectan al sistema colinérgico son, por tanto, potencialmente útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo. Se sabe que los compuestos que afectan al receptor 5-HT1A y/o al receptor 5-HT3 afectan al sistema colinérgico y que, por consiguiente, pueden ser útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo.

Por tanto, podría esperarse que un compuesto que ejerciera actividad en el receptor 5-HT1A y/o 5-HT3 pudiera ser útil para el tratamiento del deterioro cognitivo. Un compuesto que, además, ejerciera también actividad en el SERT sería particularmente útil para el tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes depresivos, puesto que tal compuesto proporcionaría, asimismo, una iniciación rápida del tratamiento de la depresión.

El documento WO 03/029232 describe, p.ej., el compuesto 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina (ejemplo 1e) como un compuesto que posee actividad en SERT.

Compendio de la invención Los solicitantes presentes han encontrado, sorprendentemente, que el compuesto 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina ejerce una combinación de inhibición de SERT, antagonismo de 5-HT3 y agonismo parcial de 5-HT1A. Por consiguiente, en una realización la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de compuesto I que es 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables, estando proporcionado dicho compuesto en una forma no cristalina

Figuras Figura 1: Efecto de compuestos de la presente invención en el ensayo con formalina intradérmica. El eje X muestra la cantidad de compuesto administrada; el eje Y muestra el período de tiempo (segundos) consumido en la lamedura de las patas. Figura 1a: Respuesta en el período de 0-5 minutos.. Figura 1b: Respuesta en el período de 20-30 minutos.

Figura 2a: Niveles extracelulares de acetilcolina en el córtex prefrontal de ratas que se muevan libremente, después de la administración de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina.

Figura 2b: Niveles extracelulares de acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas que se mueven libremente, después de la administración de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina.

Figura 3: Efecto de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina sobre el condicionamiento de temor contextual en ratas Sprague-Dawley, administrada 60 minutos antes de la adquisición. El comportamiento de inmovilización fue calificado durante un periodo de habituación de 58 s antes de la descarga a las patas US (adquisición previa a la descarga) (barras blancas) . El comportamiento de inmovilización se, midió 24 horas después del entrenamiento (ensayo de retención) (barras negras) .

Figura 21: Efecto de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina. sobre el condicionamiento de temor contextual en ratas Sprague-Dawley, administrada 1 hora antes del ensayo de retención. El comportamiento de inmovilización se calificó durante 58 segundos antes de la descarga a las patas US (adquisición) (barras blancas) . El comportamiento de inmovilización se midió 24 horas después del entrenamiento (ensayo de retención) (barras negras) .

Figura 4: Efecto de AA21004 sobre el condicionamiento al temor contextual en ratas Sprague-Dawley, administrada inmediatamente después de la adquisición. El comportamiento de inmovilización se calificó durante 58 segundos antes de la descarga a las patas US (adquisición previa a la descarga) (barras blancas) . El comportamiento de inmovilización se midió 24 horas después del entrenamiento (ensayo de retención) (barras negras) .

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto I, 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina, cuya estructura es :

y sus sales farmacéuticamente aceptables, proporcionándose el compuesto I en una forma no cristalina-.

En una realización, dichas sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido de ácidos que son no tóxicos. Dichas sales incluyen sales de ácidos orgánicos tales como los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilenosalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilina-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, la 8-bromoteofilina. Dichas sales pueden obtenerse también a partir de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Se hace una mención particular de las sales obtenidas a partir del ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mesotartárico, ácido (+) tartárico, ácido (-) -tartárico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosforoso y ácido nítrico. Se hace mención especial de la sal hidrobromuro.

La solubilidad de un ingrediente activo tiene también importancia para la elección de la forma farmacéutica ya que ésta puede tener un impacto directo sobre la biodisponibilidad. Se opina que, para formas farmacéuticas de administración oral, una mayor solubilidad del ingrediente activo es generalmente beneficiosa ya que esto aumenta la biodisponibilidad.

La neurotransmisión colinérgica relacionada con el córtex cerebral y el hipocampo... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de no cristalino, que comprende hacer reaccionar el compuesto II

en donde R ’ representa hidrógeno o un ion de un metal monovalente con un compuesto de fórmula III

en donde X1 y X2 representan, independientemente, halógeno, y un compuesto de fórmula IV

en donde R representa hidrógeno o un grupo de protección, en presencia de un disolvente, una base y un catalizador de paladio que consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina, a una temperatura entre 60ºC y 130ºC.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el compuesto II y el compuesto III se hacen reaccionar en 15 una primera reacción, y en donde el producto de reacción de dicha primera reacción se aisla y purifica, opcionalmente, seguido de una reacción subsiguiente con el compuesto IV.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el compuesto II, el compuesto III y el compuesto IV se mezclan juntos al comienzo del procedimiento.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X1 y X2 representan, independientemente, Br o I.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en donde X1 representa Br y X2 representa I.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho disolvente es un disolvente aprótico.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en donde el disolvente es tolueno.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la fuente de paladio se selecciona de Pddba2, Pd (OAc) 2 y Pd2dba3.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicho ligando de fosfina se selecciona de:

2, 2’-bis-difenilfosfanil-[1, 1’]binaftalenilo (rac-BINAP) , 1, 1’-bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) , bis- (2-difenilfosfinofenil) éter (DPEFos) , tri-t-butil-fosfina (sal de Fu) , bifenil-2-il-di-t-butil-fosfina, bifenil-2-il-diciclohexil-fosfina, (2’-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) dimetilamina, [2’- (di-t-butilfosfanil) bifenil-2-il]dimetilamina, y diciclohexil- (2’, 4’, 6’-tripropil-bifenil-2-il) fosfano.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicha base se selecciona de NaO (t-Bu) , KO (t-Bu) , Cs2CO3, DBU y DABCO.

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R representa hidrógeno.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R representa un grupo de protección seleccionado entre Boc, Bn, Cbz, C (=O) Oet y Me.

13. El procedimiento según culquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde R’ es hidrógeno.

14. El procedimiento según la reivindicación 3, que comprende las etapas de

a. Disolver o dispersar 1-1, 5 equivalentes de los compuestos II, III y IV en tolueno para obtener la mezcla A;

b. Añadir 1-2% en moles de Pddba2 y 1-2% en moles de rac-BINAP junto con 2-3 equivalentes de NaO (t-Bu) a la mezcla A para obtener la mezcla B, que se calienta a 100ºC aproximadamente hasta que los compuestos II y III están totalmente convertidos.

c. Aumentar la temperatura de la mezcla obtenida en la etapa b a alrededor de 120ºC hasta que el compuesto IV está totalmente convertido, y

d. Separar opcionalmente el grupo de protección mediante la adición de solución acuosa de un ácido si el compuesto IV es una piperazina protegida.

15. El procedimiento según la reivindicación 3, en donde 2-5 equivalentes de NaO (t-Bu) , 2-5 equivalentes de piperazina, 0, 2-0, 6 % en moles de Pddba2 y 0, 6-1% en moles de rac-BINAP, se dispersan en tolueno para obtener la mezcla A‘, a cuya mezcla se añade 1 equivalente, aproximadamente, de 2-bromoyodobenceno para obtener la mezcla B’, a cuya mezcla se añade 1 equivalente de 2, 4-dimetiltiofenol y la mezcla que resulta se calienta a reflujo durante 3-7 horas para obtener 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina.

16. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, con la etapa adicional de añadir solución acuosa de HBr al producto

estando, opcionalmente, dicho producto en forma purificada, para obtener la sal del ácido bromhídrico correspondiente.

17. Un procedimiento de fabricación de la sal de adición del ácido bromhídrico de 1-[2- (2, 4-dimetil

fenilsulfanil) fenil]piperazina, en cuyo procedimiento 1-1, 5 equivalentes de 2, 4-dimetiltiol, 1-bromo-1-yodobenceno (ó 1, 2-dibromobenceno) , y piperazina se dispersan en tolueno, seguido de la adición de 2-5-equivalentes de NaO (t-Bu) y 1-2% en moles de Pd2dba3 y rac-BINAP dispersos en tolueno, para obtener una mezcla que se calienta a reflujo 3-5 horas para obtener el producto 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -frnil]piperazina, que se hace reaccionar posteriormente con solución acuosa de ácido bromhídrico.

18. Un procedimiento de fabricación de la sal de adición del ácido bromhídrico de 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) fenil]piperazina, en cuyo procedimiento 2-5-equivalentes de NaO (t-Bu) , 2-5 equivalentes de piperazina, 0, 2-0, 6% en moles de Pddba2, y 0, 6-1 mol% enmoles de rac-BINAP se dispersan en tolueno obteniendo la mezcla A’, a cuya mezcla se añade, aproximadamente. 1 equivalente de 2-bromo-yodobenceno para obtener la mezcla B’ , a cuya mezcla se añade 1 equivalente de 2, 4-dimetiltiofenol, la mezcla que resulta se calienta a reflujo durante 4-6 horas para obtener 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina, que se hace reaccionar posteriormente con solución acuosa de ácido bromhídrico.

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