Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos.

Compuesto que tiene la fórmula (VII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R25 es H, -alquilo (C1-C5), -oxialquilo (C1-C5), arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R28 se selecciona independientemente del grupo que consiste en grupo fenilo, metoxifenilo, metilfenilo, trihalometilfenilo, bencilo, fenoxilo, etoxifenilo, cianofenilo, halofenilo, halobencilo, piridilo, metoxibencilo o pirilo; y

el subíndice q es 1 ó 2.

Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos La presente invención se refiere a compuestos que pueden modular el receptor acoplado a proteínas G, GPR40, a composiciones que comprenden los compuestos, y a compuestos para su uso en el tratamiento de estados tales como diabetes tipo II, hipertensión, cetoacidosis, obesidad, intolerancia a la glucosa e hipercolesterolemia y trastornos relacionados asociados con niveles de lipoproteínas, triglicéridos o glucosa en plasma anómalamente altos o bajos.

La producción de insulina es fundamental para la regulación del metabolismo de hidratos de carbono y lípidos. Los desequilibrios de insulina conducen a estados tales como diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabólica grave 10 que aqueja a aproximadamente el 5% de la población en las sociedades occidentales y a más de 150 millones de personas en todo el mundo. La insulina se secreta a partir de las células 1 pancreáticas en respuesta a una glucosa en plasma elevada que se ve aumentada por la presencia de ácidos grasos. El reciente reconocimiento de la función del receptor acoplado a proteínas G GPR40 en la modulación de la secreción de insulina ha proporcionado un entendimiento de la regulación del metabolismo de hidratos de carbono y lípidos en vertebrados, y ha proporcionado además dianas para el desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos tales como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia.

El GPR40 es un miembro de la superfamilia de genes de receptores acoplados a proteínas G (“GPCR”) . Los GPCR son proteínas de membrana caracterizadas porque tienen siete supuestos dominios transmembrana que responden a una variedad de moléculas activando rutas de señalización intracelulares críticas para una diversidad de funciones 20 fisiológicas. El GPR40 se identificó por primera vez como un receptor huérfano (es decir, un receptor sin un ligando conocido) de un fragmento de ADN genómico humano. Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun.

239: 543-547. El GPR40 se expresa altamente en células 1 pancreáticas y líneas celulares que secretan insulina.

La activación de GPR40 está vinculada a la modulación de la familia Gq de proteínas de señalización intracelular y la inducción concomitante de niveles de calcio elevados. Se ha reconocido que los ácidos grasos sirven como ligandos 25 para GPR40, y que los ácidos grasos regulan la secreción de insulina a través de GPR40. Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410.

El documento EP-A-1559422 da a conocer un regulador de la función de los receptores GPR40 que comprende un compuesto que tiene un anillo aromático y un grupo que puede liberar un catión que es útil como secretagogo de insulina o para la profilaxis o el tratamiento de diabetes.

La prevalencia de la diabetes tipo II, obesidad, hipertensión, enfermedad cardiovascular y dislipidemia recalca la necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir eficazmente estos estados.

En el presente documento, se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno tal como diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer o edema.

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (VII) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R25 es H, -alquilo (C1-C5) , -oxialquilo (C1-C5) , arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R28 se selecciona independientemente del grupo que consiste en grupo fenilo, metoxifenilo, metilfenilo,

trihalometilfenilo, bencilo, fenoxilo, etoxifenilo, cianofenilo, halofenilo, halobencilo, piridilo, metoxibencilo o pirilo; y 45 el subíndice q es 1 ó 2.

Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.

Abreviaturas y definiciones Los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento”, tal como se usan en el presente documento, pretenden incluir aliviar

o suprimir un estado o una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes y alivio. Los términos “prevenir” “que previene” y “prevención”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a un método para retrasar o impedir la aparición de un estado o una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, excluyendo que un sujeto adquiera un estado o una enfermedad o reduciendo el riesgo de que un sujeto adquiera un estado o una enfermedad.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a aquella cantidad del compuesto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o sujeto que está buscándose. El término “cantidad terapéuticamente eficaz “incluye aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierto grado, uno o más de los síntomas del estado o trastorno que está tratándose en un sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz en un sujeto variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y de la edad, el peso, etc., del sujeto que va a tratarse.

El “sujeto” se define en el presente documento para que incluya animales tales como mamíferos, incluyendo primates (por ejemplo, seres humanos) , vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.

Los términos “modular”, “modulación” y similares se refieren a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la función o actividad de GPR40 o bien directa o bien indirectamente. Inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan, o regulan por disminución la transducción de señales, tales como, por ejemplo, antagonistas. Activadores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, aumentan, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o regulan por aumento la transducción de señales, tales como agonistas por ejemplo. La modulación puede producirse in vitro o in vivo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “estado o trastorno mediado por GPR40” y similares se refieren a un estado o trastorno caracterizado por una actividad de GPR40 inapropiada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal. Un estado o trastorno mediado por GPR40 puede estar mediado completa o parcialmente por una actividad de GPR40 inapropiada. Sin embargo, un estado o trastorno mediado por GPR40 es uno en el que la modulación de GPR40 da como resultado cierto efecto sobre el estado o la enfermedad subyacente (por ejemplo, un modulador de GPR40 da como resultado cierta mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes) . Estados o trastornos mediados por GPR40 a modo de ejemplo incluyen cáncer y trastornos metabólicos, por ejemplo, diabetes, diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, cetoacidosis, hipoglucemia, trastornos trombóticos, síndrome metabólico, síndrome X y trastornos relacionados, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia y edema.

El término “alquilo”, por sí solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o una combinación del mismo, que es completamente saturado, teniendo el número de átomos de carbono designado (por ejemplo, C1-C10 significa de uno a diez carbonos) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula (VII) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R25 es H, -alquilo (C1-C5) , -oxialquilo (C1-C5) , arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

cada R28 se selecciona independientemente del grupo que consiste en grupo fenilo, metoxifenilo, metilfenilo, trihalometilfenilo, bencilo, fenoxilo, etoxifenilo, cianofenilo, halofenilo, halobencilo, piridilo, metoxibencilo o pirilo; y

el subíndice q es 1 ó 2.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R25 es metilo.

3. Composición farmacéutica, que comprende un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto según la reivindicación 1 ó 2.

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado

seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia,

cáncer y edema.

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad o estado es diabetes tipo II.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado sensible a la modulación de GPR40.

7. Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad o estado se selecciona del

grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema.

8. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en el que dicho compuesto está formulado para administrarse por vía oral, por vía parenteral o de forma tópica.

9. Composición farmacéutica, que comprende el compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un segundo agente terapéutico como preparación combinada.

10. Composición según la reivindicación 9, en la que dicho segundo agente terapéutico es una metformina o un 35 tiazolidindiona.

11. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en la modulación de la concentración de insulina circulante en un sujeto.

12. Compuesto para su uso según la reivindicación 11, en el que el medicamento aumenta la concentración de insulina.

13. Compuesto para su uso según la reivindicación 11, en el que el medicamento disminuye la concentración de insulina.