Compuestos aromáticos de anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno y su uso.

Un compuesto aromático de anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]:

en la que:

X1, X2 y X3 son cada uno independientemente N o CH, y al menos dos de X1, X2 y X3 son N;

A es *-CH≥CH-, *-C(Alq)≥CH-, *-CH2-CH2- o *-O-CH2- (* es un enlace con R1);

Alq es un grupo alquilo C1-6;

El anillo B es un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido;

R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, en el que el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, y el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno puede estar además condensado con un anillo alifático de 5 a 6 miembros;

Y es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3):

(1) un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros, monocíclico, opcionalmente sustituido;

(2) un aminocarbonilo opcionalmente sustituido;

(3) un amino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Compuestos aromáticos de anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno y su uso.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirimidina trisustituida que tienen una excelenteactividad inhibidora de la fosfodiesterasa 10 (PDE10) , para tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionadadel grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno de ansiedad, toxicomanía, una enfermedad que comprende como unsíntoma una deficiencia cognitiva, trastorno afectivo y episodio afectivo, y útiles como productos farmacéuticos, y a unprocedimiento para preparar dichos compuestos y a su uso.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

La nucleótido cíclico fosfodiesterasa (en lo sucesivo denominada fosfodiesterasa o PDE) es una enzima quehidroliza un enlace fosfodiéster en nucleótidos cíclicos tales como el cAMP (3', 5'-monofosfato cíclico de adenosina ocGMP (3', 5'-monofosfato cíclico de guanosina) , etc., como sustrato para proporcionar nucleótidos tales como el 5'-AMP (5'-monofosfato de adenosina) o 5'-GMP (5'-monofosfato de guanosina) , etc.

Los nucleótidos cíclicos tales como el cAMP y cGMP están implicados en la regulación de muchas funcionesdentro de un cuerpo vivo como segundos mensajeros de la señalización intracelular. Las concentraciones intracelularesde cAMP y cGMP, que varían en respuesta a las señales extracelulares, son reguladas por un equilibrio entre enzimasimplicadas en la síntesis de cAMP y cGMP (adenilato ciclasa y guanilato ciclasa) y PDE implicada en la hidrólisis dedichas enzimas.

Para la PDE de mamíferos, se han aislado e identificado muchos tipos de PDE en mamíferos hasta ahora, y sehan clasificado en una familia plural de acuerdo con la homología de secuencia de aminoácidos, propiedades bioquímicas, caracterización por inhibidores y similares (Francis y col., Prog. Nucleic Acid Res., vol. 65, pág. 1-52, 2001)

Entre dichas familias diferentes de PDE de mamíferos, la fosfodiesterasa 10 (PDE10) [más específicamente lafosfodiesterasa 10A (PDE10A) ] reconoce tanto el cAMP como el cGMP como sustrato. Se ha descrito que la PDE10tiene una mayor afinidad por el cAMP. Además, se han aislado e identificado el ADNc de PDE10 de ser humano, ratón yrata. Además, se ha confirmado la existencia de proteínas PDE10. (Fujishige y col., J. Biol. Chem., vol. 274, pág. 1843818445, 1999; Kotera y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 261, pág. 551-557, 1999; Soderling y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 96, pág. 7071-7076, 1999; y Loughley y col., Gene, vol. 234, pág. 109-117, 1999) .

Con respecto a los compuestos inhibidores de la PDE10 (inhibidores de PDE10) , es decir, compuestos quetienen acción inhibidora en la actividad enzimática de la PDE10, se han descrito los siguientes:

Por ejemplo, en los documentos EP1250923 (Pfizer) y WO2005/082883 (Pfizer) , se describen la papaverina ydiferentes compuestos heterocíclicos aromáticos tales como la quinazolina e isoquinazolina como inhibidores de laPDE10.

También se ha descrito en los mismos que los inhibidores de PDE10 son útiles para el tratamiento o laprofilaxis de enfermedades y afecciones tales como:

Trastorno psicótico:

por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido porsustancias, trastorno de personalidad de tipo paranoide, trastorno de personalidad de tipo esquizoide, etc.

Trastorno de ansiedad:

por ejemplo, trastorno de pánico, agorafobia, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, etc.;

Trastorno del movimiento:

por ejemplo, enfermedad de Huntington, discinesia asociada con la terapia con agonista de la dopamina, enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas, etc.;

Toxicomanía:

por ejemplo, adicción al alcohol, anfetaminas, cocaína u opiáceos, etc.;

Trastornos que comprenden la cognición deficiente como un síntoma:

por ejemplo, demencia (incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, etc.) , delirio, trastornoamnésico, trastorno de estrés postraumático, retraso mental, un trastorno de aprendizaje, trastorno de hiperactividadcon déficit de atención (ADHD) , disminución cognitiva relacionada con la edad, etc.; y

Trastorno afectivo:

por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II) , trastorno ciclotímico, etc.; o Episodio afectivo: por ejemplo, episodio depresivo mayor, episodio afectivo maníaco o mixto, episodio afectivo hipomaníaco, etc.

Además, también se ha descrito en los mismos, que los inhibidores de PDE10 son útiles para el tratamiento ola profilaxis de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Hungtington, etc.

En la bibliografía, Menniti y col. [Menniti y col., Curr. Opin. Investig. Drugs., 2007, 8 (1) :54-59], describen que los inhibidores de PDE10 tienen potencial como agentes antipsicóticos junto con potencial para mejorar los síntomascognitivos en la esquizofrenia.

El documento WO2003/000693 (Bayer) describe compuestos de imidazotriazina como inhibidores de PDE10.También se describe que los inhibidores de PDE10 son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos 10 neurodegenerativos, en especial para la enfermedad de Parkinson.

El documento WO2003/014117 (Bayer) etc., describe diferentes compuestos de pirroloisoquinolina como inhibidores de PDE10. También se describe que estos compuestos que tienen acción inhibidora en la actividad de laPDE10 muestran actividad antiproliferativa y son útiles para tratar el cáncer. Además, se describe que esos compuestosson útiles para tratar afecciones de dolor y/o para reducir la temperatura del cuerpo en afecciones con fiebre.

El documento WO2005/12485 (Bayer) , describe que los inhibidores de PDE10 son útiles para estimular la liberación de insulina de células pancreáticas. Además, se describe que los inhibidores de PDE10 son útiles para eltratamiento o profilaxis de la diabetes y enfermedades relacionadas con la misma:

por ejemplo, diabetes de tipo 1 o tipo 2, diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY) , diabetes latenteautoinmune del adulto (LADA) , intolerancia a la glucosa (IGT) , glucosa en ayunas alterada (IGF) , diabetes gestacional, 20 síndrome metabólico X, etc.

Véase también el documento WO2005/120514 (Pfizer) , que describe inhibidores de PDE10 que se dice que son útiles para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal en el tratamiento de pacientes obesos. Además, se describe en el mismo, que esos inhibidores de PDE10 son útiles para el tratamiento de la diabetes no dependiente deinsulina (NIDDM) , síndrome metabólico e intolerancia a la glucosa, etc.

Además, se conocen algunos compuestos de pirimidina. Véase, por ejemplo, el documento WO2002/38551 (Roche) que describe compuestos de pirimidina trisustituida que tienen actividad como ligandos del receptor deneuropéptidos Y.

Los documentos WO 2008/023159 A1 y WO 2007/080382 A1 describen derivados de morfolino-pirimidina que se usan en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, enfermedades inflamatorias, 30 enfermedades obstructivas de las vías aéreas y enfermedades inmunitarias.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen una excelente actividad inhibidora dePDE10, procedimientos para preparar dichos compuestos, uso de dichos compuestos, y composiciones farmacéuticasque comprenden dichos compuestos, y similares.

Los autores de la presente invención han llevado a cabo una investigación y como resultado han encontrado que algunos compuestos aromáticos de anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno tienen excelente actividad inhibidora de la PDE10.

En concreto, la presente invención se refiere a un compuesto aromático de anillo de 6 miembros que contienenitrógeno, representado por la fórmula [I0]:

en la que: X1, X2 y X3 son cada uno independientemente N o CH, y al menos dos de X1, X2 y X3 son N; A es *-CH=CH-, *-C (Alq) =CH-, *-CH2-CH2- o *-O-CH2- (* es un enlace con R1) ; Alq es un grupo alquilo inferior; 45 El anillo B es un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, en el que el grupo heterocíclicoque contiene nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, 3

pirazinilo, pirimidinilo, y el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto aromático de anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]:

en la que:

X1, X2 y X3 son cada uno independientemente N o CH, y al menos dos de X1, X2 y X3 son N; A es *-CH=CH-, *-C (Alq) =CH-, *-CH2-CH2- o *-O-CH2- (* es un enlace con R1) ; Alq es un grupo alquilo C1-6; El anillo B es un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, en el que el grupo heterocíclico

que contiene nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, y el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno puede estar además condensado con un anilloalifático de 5 a 6 miembros;

Y es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3) :

(1) un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros, monocíclico, 15 opcionalmente sustituido;

(2) un aminocarbonilo opcionalmente sustituido;

(3) un amino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cuando A es *-CH=CH- o *-C (Alq) =CH-, el doble enlace en A esla forma isómera E.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el resto heterocíclico que contiene nitrógeno del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido representado por R1 se selecciona del grupo que consiste en 2-quinoxalinilo, 2-quinolilo y 2-quinazolinilo.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es un aminocarbonilo opcionalmentesustituido.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es *-CH=CH-, *-C (Alq) =CH- o *-CH2-CH2-.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es *-CH=CH-.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X1 y X2 son independientemente N, X3 es CH, y A es *-CH=CH-.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es *-O-CH2-.

9. Un compuesto seleccionado de 2-{ (E) -2-[4- (5, 6-dihidroimidazo[1, 2-a]pirazin-7 (8H) -il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirimidin-2-il]vinil}-N, Ndimetilquinazolin-4-amina; 2-{ (E) -2-[4- (dimetilamino) quinazolin-2-il]vinil}-N-piperidin-1-il-6-pirrolidin-1-ilpirimidina-4-carboxamida; 35 2-[ (E) -2- (3-metilquinoxalin-2-il) vinil]-6-pirrolidin-1-il-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidina-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-[ (E) -2- (3-metilquinoxalin-2-il) vinil]-6-pirrolidin-1-il-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidina-4

carboxamida; 2-[ (E) -2- (3-metilquinoxalin-2-il) vinil]-N-piperidin-1-il-6-pirrolidin-1-ilpirimidina-4-carboxamida; N- ({2-[ (E) -2- (3-metilquinoxalin-2-il) vinil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-il}metil) tetrahidro-2H-piran-4-amina;

2-{ (E) -2-[4- (ciclohexiloxi) -6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-il]vinil}-N, N-dimetilquinazolin-4-amina; O- (2-{ (E) -2-[4- (dimetilamino) quinazolin-2-il]vinil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-il) oxima de acetona; (5R) -5-{[ (2-{ (E) -2-[4- (dimetilamino) quinazolin-2-il]vinil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-il) oxi]metil}pirrolidin-2-ona; N, N, 5, 6-tetrametil-2-{ (E) -2-[4-pirrolidin-1-il-6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) pirimidin-2-il]vinil}pirimidin-4-amina; y 6-