Compuestos antivirales y usos de los mismos.

Un compuesto o sal del mismo, en el que:

el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I):

**Fórmula**

se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple carbono-carbono y un enlace doble carbonocarbono;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y grupo protector de nitrógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metilo, ciclopropilo, y ciclobutilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, oxo, y metilo; R4 se selecciona del grupo queconsiste en **Fórmula**

Compuestos antivirales y usos de los mismos.

Referencia cruzada a solicitudes de patentes relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de los EE.UU. Nº 61/163.157 (presentada el 25 de marzo de 2009) .

Campo de la invención Esta invención se dirige a: (a) compuestos y sales de los mismos que, entre otros, son útiles como inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC) ; (b) intermedios útiles para la preparación de tales compuestos y sales; (c) composiciones que comprenden tales compuestos y sales; (d) métodos para la preparación de tales intermedios, compuestos, sales, y composiciones; (e) métodos de uso de tales compuestos, sales, y composiciones; y (f) equipos que comprenden tales compuestos, sales, y composiciones.

Antecedentes de la invención La hepatitis C es una enfermedad infecciosa viral transmitida por la sangre que está provocada por un virus hepatotrópico denominado VHC. Hasta la fecha se conocen al menos seis genotipos diferentes del VHC (con varios subtipos dentro de cada genotipo) . En Norteamérica, predomina el genotipo 1a del VHC, seguido por los genotipos 1b, 2a, 2b, y 3a del VHC. En los Estados Unidos, los genotipos 1, 2, y 3 del VHC son los más habituales, y alrededor del 80% de los pacientes de hepatitis C tienen el genotipo 1 del VHC. En Europa, el genotipo 1b del VHC es el predominante, seguido por los genotipos 2a, 2b, 2c, y 3a del VHC. Los genotipos 4 y 5 del VHC se hallan casiexclusivamente en África. Como se discute más adelante, el genotipo del VHC del paciente es clínicamente importante en la determinación de la respuesta potencial del paciente a la terapia y la duración necesaria de tal terapia.

Una infección por VHC puede provocar la inflamación de hígado (hepatitis) , que a menudo es asintomática, pero la hepatitis crónica subsiguiente puede dar como resultado cirrosis hepática (cicatrización fibrótica del hígado) , cáncer de hígado, y/o insuficiencia hepática. La Organización Mundial de la Salud estima que aproximadamente 170 millones de personas están infectadas de manera crónica con VHC en todo el mundo, y aproximadamente tres a cuatro millones de personas se infectan por primera vez cada año mundialmente. Según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, aproximadamente cuatro millones de personas están infectadas con VHC en los Estados Unidos. La coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es habitual, y las tasas de infección por VHC en las poblaciones positivas para el VIH son superiores.

Existe una pequeña probabilidad de eliminar el virus de manera espontánea, pero la mayoría de pacientes con hepatitis C crónica no lo eliminarán sin tratamiento. Las indicaciones para el tratamiento en general incluyen una infección por VHC demostrada y análisis anormales y persistentes de la función hepática. Existen dos regímenes de tratamiento que se usan principalmente para tratar la hepatitis C: la monoterapia (mediante el uso de un agente de interferón - un interferón "convencional" o interferón PEGilado de acción más larga) y la terapia de combinación (mediante el uso de un agente de interferón y ribavirina) . El interferón, que se inyecta en el torrente sanguíneo, funciona reforzando la respuesta inmunitaria hacia el VHC; y ribavirina, que se toma oralmente, se cree que funciona impidiendo la replicación del VHC. Tomada por sí sola, la ribavirina no reduce de manera eficaz los niveles de VHC, pero una combinación interferón/ribavirina es más eficaz que el interferón solo. En general, la hepatitis C se trata con una combinación de interferón alfa PEGilado y ribavirina durante un periodo de 24 ó 48 semanas, dependiendo del genotipo del VHC.

El objetivo del tratamiento es la respuesta viral sostenida, lo que significa que el VHC no sea medible en la sangre después de haber completado la terapia. Tras el tratamiento con una combinación de interferón alfa PEGilado y ribavirina, las tasas de curación sostenida (respuesta viral sostenida) de alrededor del 75% o mejores se dan en personas con los genotipos 2 y 3 del VHC a las 24 semanas de tratamiento, alrededor del 50% en aquellos con el genotipo 1 del VHC con 48 semanas de tratamiento, y alrededor del 65% en aquellos con el genotipo 4 del VHC en 48 semanas de tratamiento.

El tratamiento puede ser físicamente exigente, en particular para aquellos con un historial previo de abuso de drogas o alcohol, debido a que tanto el interferón como la ribavirina tienen numerosos efectos secundarios. Los efectos secundarios habituales asociados al interferón incluyen síntomas similares a la gripe, fatiga extrema, náuseas, pérdida del apetito, problemas de tiroides, glucemia elevada, pérdida de pelo, y reacciones cutáneas en el sitio de inyección. Los posibles efectos secundarios graves asociados al interferón incluyen psicosis (p.ej., comportamiento suicida) , problemas de corazón (p.ej., ataque al corazón, tensión arterial baja) , lesiones en otros órganos internos, problemas hematológicos (p.ej., recuentos hematológicos reducidos hasta niveles peligrosamente bajos) , y una enfermedad autoinmunitaria nueva o que empeora (p.ej., artritis reumatoide) . Los efectos secundarios asociados a ribavirina incluyen anemia, fatiga, irritabilidad, erupción cutánea, congestión nasal, sinusitis, y tos. La ribavirina puede provocar también defectos congénitos, por lo que se debe evitar el embarazo en las pacientes y en las parejas de los pacientes durante el tratamiento y durante seis meses después.

Algunos pacientes no completan el tratamiento debido a los efectos secundarios graves discutidos anteriormente;

otros pacientes (pacientes que no responden) siguen teniendo niveles medibles de VHC a pesar del tratamiento; y otros pacientes (pacientes que recaen) "eliminan" el virus durante la terapia, pero el virus vuelve cierto tiempo después de la finalización del régimen de tratamiento. Así, sigue existiendo la necesidad de compuestos alternativos, composiciones, y métodos de tratamiento (usados en combinación con o en lugar de un agente de interferón y/o ribavirina) para mitigar los síntomas de la hepatitis C, por lo que se proporciona un alivio parcial o completo. Se describen compuestos (que incluyen las sales de los mismos) , composiciones, y métodos de tratamiento que abordan en general dicha necesidad.

Sumario de la invención Esta invención se dirige a compuestos que corresponden en estructura a la fórmula (I) :

En la fórmula (I) : 20

se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple carbono-carbono y un enlace doble carbonocarbono;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y grupo protector de nitrógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metilo, ciclopropilo, y ciclobutilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, oxo, y metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, y heterociclilo, en los que:

(a) el amino, aminocarbonilo, y aminosulfonilo están sustituidos opcionalmente con:

(1) uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilsulfonilo, o

(2) dos sustituyentes que, junto con el nitrógeno del amino, forman un heterociclilo de anillo simple, y

(b) el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, y alquilsulfonilo, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, alquilo, amino, alquiloxi, carbociclilo, y heterociclilo, en los que:

el amino está sustituido opcionalmente con:

(1) uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo, o

(2) dos sustituyentes que, junto con el nitrógeno del amino, forman un heterociclilo de anillo simple, y

(c) el carbociclilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, y heterociclilo, en los que:

el amino está sustituido opcionalmente con:

(1) uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o sal del mismo, en el que: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I) :

se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple carbono-carbono y un enlace doble carbono10 carbono;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y grupo protector de nitrógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metilo, ciclopropilo, y ciclobutilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, oxo, y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, y heterociclilo, en los que:

(a) el amino, aminocarbonilo, y aminosulfonilo están sustituidos opcionalmente con:

(1) uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilsulfonilo, o

(2) dos sustituyentes que, junto con el nitrógeno del amino, forman un heterociclilo de anillo simple, y

(b) el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, y alquilsulfonilo, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, y heterociclilo, en los que:

el amino está sustituido opcionalmente con:

(1) uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo, o

(2) dos sustituyentes que, junto con el nitrógeno del amino, forman un heterociclilo de anillo simple, y

(c) el carbociclilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, y heterociclilo, en los que:

el amino está sustituido opcionalmente con:

(1) uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo, o

(2) dos sustituyentes que, junto con el nitrógeno del amino, forman un heterociclilo de anillo simple;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfoniloxi, amino, carbociclilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, y halógeno;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo C5-C6, heterociclilo de 5-6 miembros, carbociclilo de 2 anillos condensados, y heterociclilo de 2 anillos condensados, en los que:

el carbociclilo C5-C6, heterociclilo de 5-6 miembros, carbociclilo de 2 anillos condensados, y heterociclilo de 2 anillos condensados están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en RE, RF, RG, RH, RI, RJ, y RK;

cada RE se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, imino, azido, y aldehído, en el que:

el amino está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo;

cada RF se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo, en los que: cada uno de tales sustituyentes está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, halógeno, amino, imino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, y aminocarbonilo, en los que:

el amino, imino, aminosulfonilo, aminocarbonilo, carbociclilo, y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxi, y alquiloxi, en los que:

la porción amino del alquilsulfonilamino está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo;

cada RG se selecciona independientemente del grupo que consiste en carbociclilo y heterociclilo, en el que:

cada uno de tales sustituyentes está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, halógeno, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, y aminocarbonilo, en los que:

el amino, aminosulfonilo, y aminocarbonilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, y alquinilsulfonilo;

cada RH se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfoniloxi, alquenilsulfoniloxi, y alquinilsulfoniloxi, en los que:

cada uno de tales sustituyentes está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, halógeno, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, y aminocarbonilo, en los que:

el amino, aminosulfonilo, y aminocarbonilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, y alquinilsulfonilo;

cada RI se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo, en los que:

(a) el alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, y alquinilcarbonilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, halógeno, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, y aminocarbonilo, y

(b) el aminocarbonilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, y alquilsulfonilamino, en los que:

el carbociclilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, y oxo;

cada RJ se selecciona independientemente del grupo que consiste en carbociclilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, alquinilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, alquinilsulfonilamino, aminocarbonilamino, alquiloxicarbonilaminoimino, alquilsulfonilaminoimino, alquenilsulfonilaminoimino, y alquinilsulfonilaminoimino, en los que:

(a) la porción amino de tales sustituyentes está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, y alquilsulfonilo, en los que:

(1) la porción carbociclilo del carbociclilalquilo y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, halógeno, nitro, ciano, azido, oxo, y amino, y

(2) la porción amino del aminocarbonilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo,

(b) la porción alquilo, alquenilo, y alquinilo de tales sustituyentes está sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en carboxi, halógeno, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, y ciano, en los que:

el amino está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, y alquiniloxi, en los que: 15 el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi;

(c) las porciones carbociclilo y heterociclilo de tales sustituyentes están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, 20 carboxi, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, halógeno, nitro, ciano, azido, y amino, en los que:

el amino está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y

cada RK se selecciona independientemente del grupo que consiste en aminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, y alquinilsulfonilo, en los que:

(a) el alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, y alquinilsulfonilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, halógeno, amino,

nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, y aminocarbonilo, en los que:

el amino, aminosulfonilo, y aminocarbonilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes 35 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y

(b) el aminosulfonilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo.

2. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en el que el compuesto corresponde en estructura a la fórmula I-2:

o a la fórmula I-6:

o a la fórmula I-10:

o a la fórmula I-11:

3.

es un enlace simple carbonocarbono o en el que 4. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se selecciona del grupo que 15 consiste en hidrógeno y metilo.

5. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, hidroxi, y halógeno.

6. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y oxo.

7. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo, y alquiloxi.

8. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R5 es terc-butilo.

9. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y heterociclilo de 5-6 miembros, en los que:

(a) el alquilo C1-C4 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; y

(b) el heterociclilo de 5-6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo C1-C4 seleccionados independientemente.

10. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en terc-butilo, trifluorometilo, y heterociclilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con metilo.

11. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquenilo, alquilo, alquiloxi, amino, y halógeno, o en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etenilo, etilo, hidroxi, metoxi, amino, y yodo.

12. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R7 es hidrógeno o carbociclilo C5-C6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en RE, RF, RG, RH, RI, RJ, y RK.

13. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R7 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en RF y RJ.

14. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que RF es alquilsulfonilamino.

15. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en