Compuestos antibióticos azatricíclicos.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

en la que

n es 0 o 1;

R1 representa H o F;

U representa CH2 o, cuando n sea 1, O o NH;

"-----" es un enlace o está ausente;

V representa CH o N cuando "-----" es un enlace, o V representa CH2 o NH cuando "-----" está ausente;

W representa CH o N;

A es -(CH2)p-NH-(CH2)q- en la que p es 1 y q es 1 o 2 o, cuando U representa CH2 y n es 1, p también puede ser 0y q entonces es 2;

G representa uno de los grupos G1 y G2 representados a continuación **Fórmula**

Compuestos antibióticos azatricíclicos La presente invención se refiere a nuevos compuestos antibióticos azatricíclicos, a una composición farmacéutica que los contiene, y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos efectivos útiles contra diversos patógenos humanos y veterinarios, incluyendo, entre otros, las bacterias y micobacterias grampositivas y gramnegativas aerobias y anaerobias.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva de selección sobre los microorganismos, lo que ha resultado en mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio–

económico exacerban el problema del desarrollo de resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para los microbios patogénicos, por ejemplo en articulaciones artificiales, y mediante el apoyo de reservorios de huéspedes de largo plazo, por ejemplo, en pacientes con compromiso del sistema inmunitario.

En las instalaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, principales fuentes de infecciones, se están haciendo resistentes a múltiples fármacos y, por lo tanto, se hacen difíciles, cuando no imposible, de tratar:

– S. aureus es resistente a ß–lactámicos, quinolonas y ahora incluso a las vancomicina;

– S. pneumoniae se está haciendo resistente a la penicilina o a los antibióticos de tipo quinolona e incluso a los nuevos macrólidos;

– Los enteroccocci son resistentes a quinolona y a vancomicina y los antibióticos ß–lactámicos no son eficaces en 20 contra de estas cepas;

– Las enterobacteriacea son resistentes a cefalosporinas y a quinolonas;

– P. aeruginosa es resistente a los ß–lactámicos y a quinolonas.

Más aún, la incidencia de cepas Gramnegativas resistentes a múltiples fármacos tales como Enterobacteriacea y Pseudomonas aeruginosa, está en constante aumento, y nuevos organismos emergentes tales como Acinetobacter 25 spp., que han sido seleccionados durante terapia con los antibióticos actualmente en uso, se están convirtiendo en un verdader problema en las instalaciones hospitalarias. Por lo tanto, existe una importante necesidad médica por nuevos agentes antibacterianas que venzan los bacilos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos tales como A. baumannii, E. coli productoras de ESBL y las especies Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006) , 42, 657–668) .

De manera adicional, los microorganismos que causan infecciones persistentes están siendo reconocidos cada vez más como agentes causantes o como co–factores de enfermedades crónicas severas tales como úlceras pépticas o enfermedades coronarias.

Los compuestos antibióticos azatricíclicos ya se han descrito en el documento WO 2007/071936 y en los documentos WO 2007/122258 (que divulgan derivados 3–oxo–1, 2–dihidro–3H–2a, 6–diaza–acenaftilen–1–metilo) , 35 WO 2007/081597 (que divulga derivados 4–oxo–1, 2–dihidro–4H–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–1–metilo) , WO 2007/115947 (que divulga derivados 3–oxo–5, 6–dihidro–3H–pirrolo[1, 2, 3–de]quinoxalin–6–metilo) y WO 2008/003690 (que de manera destacable divulga derivados 1– (7–oxo–5, 6, 9a, 9b–tetrahidro–4H, 7H–1, 6a–diaza– fenalen–5–il) –piperidin–4–ilo y 1– (5–oxo–2, 3, 7a, 10b–tetrahidro–1H, 5H–pirido[3, 2, 1–ij]quinolin–2–il) –piperidin–4–ilo) . De manera adicional, WO 2008/116815, WO 2008/125594, WO 2008/120003, WO 2008/128953, WO 2008/128962 y

WO 2009/000745 divulgan compuestos antibióticos azatricíclicos adicionales.

Ahora el solicitante ha descubierto una nueva familia de compuestos antibióticos azatricíclicos que corresponden a la fórmula I descrita más adelante en este texto.

A continuación se describen diversas realizaciones de la presente invención:

i) En primer lugar, la invención se refiere a compuestos de fórmula I

G

[CH2]n U

R1

O

N

V

W I en la que n es 0 ó 1; 5 R1 representa H o F; U representa CH2 o, siempre que n sea 1, O o NH; “–––––” es un enlace o está ausente; V representa CH o N cuando “–––––” es un enlace, o V representa CH2 o NH cuando “–––––” está ausente (y de manera destacable CH cuando “–––––” es un enlace o CH2 cuando “–––––” está ausente) ; 10 W representa CH o N; A es – (CH2) p–NH– (CH2) q– en donde p es 1 y q es 1 ó 2 o, cuando U representa CH2 y n es 1, p también puede ser 0 y q entonces es 2; G representa uno de los grupos G1 y G2 esquematizados a continuación H

Z0 O

Z

NO

Z1 Z2 O

Q

G2 G1

en la que Z representa N o CH y Q representa O o S; y Z0, Z1 y Z2 cada uno representa CH, o Z0 y Z1 cada uno representa CH y Z2 representa N, o Z0 representa CH, Z1

representa N y Z2 representa CH o N, o Z0 representa N y Z1 y Z2 cada uno representa CH; y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de compuestos de fórmula I. 20 Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o de asimetría, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o como diaesterómeros, o de manera preferente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros o de diasterómeros pueden ser separadas en una manera que sea conocida por las personas experimentadas en la técnica.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las diversas fracciones químicas para los compuestos de 5 acuerdo con la invención y están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a través de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones, salvo que otra definición expuesta expresamente provea un sentido más amplio o más restringido:

• El término “alquilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso–propilo, n–butilo, iso–butilo, sec–butilo y tert–butilo. El término “ (C1– Cx) alquilo” (x siendo un entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.

• El término “alcoxilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso–propoxilo, n–butoxilo, iso–butoxilo, sec–butoxilo y tert–butoxilo. El término “ (C1–Cx) alcoxilo” se refiere a un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.

• El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro.

En este texto, un enlace interrumpido por una línea ondulada indica un punto de unión del radical dibujado al resto 20 de la molécula. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación H

es el grupo 3–oxo–3, 4–dihidro–2H–pirido[3, 2–b][1, 4]tiazin–6–ilo.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición no tóxicas, orgánicas o inorgánicas ácidas y/o básicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201–217.

Más aún, los grupos del radical divalente A siempre se representan de manera que la parte representada a la izquierda (es decir, el radical – (CH2) p– está unido al radical tricíclico de fórmula I, IP1, ICE o ICEP1 y de manera tal que la parte representada a la derecha (i.e. el grupo – (CH2) q–) esté unida al radical G de la fórmula I, IP1, ICE oICEP1.

Además, el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

G

N

O

O

A

[CH2]n U

R1

O

N

V

W I 5 en la que n es 0 o 1; R1 representa H o F; U representa CH2 o, cuando n sea 1, O o NH; “–––––” es un enlace o está ausente; 10 V representa CH o N cuando “–––––” es un enlace, o V representa CH2 o NH cuando “–––––” está ausente; W representa CH o N; A es – (CH2) p–NH– (CH2) q– en la que p es 1 y q es 1 o 2 o, cuando U representa CH2 y n es 1, p también puede ser 0 y q entonces es 2; G representa uno de los grupos G1 y G2 representados a continuación H Z0

O

Z

NO

Z1 Z2 O

Q

G2 G1

en los que Z representa N o CH y Q representa O o S; y

Z0, Z1 y Z2 cada uno representan CH, o Z0 y Z1 cada uno representa CH y Z2 representa N, o Z0 representa CH, Z1

representa N y Z2 representa CH o N, o Z0 representa N y Z1 y Z2 cada uno representan CH;

o una sal de un tal compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula IP1

IP1

en la que n es 0 o 1; R1 representa H o F; U representa CH2 o, cuando n sea 1, O; W representa CH o N;

A es – (CH2) p–NH– (CH2) q– en la que p es 1 y q es 1 o 2 o, cuando U representa CH2 y n es 1, p también puede ser 0 y q entonces es 2; G representa uno de los grupos G1 y G2’ representados a continuación H

OZ NO

Z1

Z2

OQ

G2’

G1 en los que Z, Z1 y Z2 cada uno representa de manera independiente N o CH y Q representa O o S;

o una sal de un tal compuesto. 1.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que W representa CH;

o una sal de un tal compuesto. 4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que W representa N;

o una sal de un tal compuesto. 5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa F;

o una sal de un tal compuesto. 6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que U representa O;

o una sal de un tal compuesto. 7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual U representa CH2;

o una sal de un tal compuesto.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual G representa el grupo G1 y Z representa CH; o una sal de un tal compuesto. 9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en la que G representa S. 10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicación 1 a 7, en la que G representa el grupo G2 o

G2’; o una sal de un tal compuesto. 11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado de entre los siguientes:

– 2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) –2, 3–dihidro– 1–oxa–3a, 7–diaza–fenalen–4–ona;

– 2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) –2, 3– dihidro–1–oxa–3a, 7–diaza–fenalen–4–ona;

– 8–fluoro–6– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) – 6, 7–dihidro–5H–pirido[3, 2, 1–ij]quinolin–3–ona;

– 8–fluoro–6– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) – 6, 7–dihidro–5H–pirido[3, 2, 1–ij]quinolin–3–ona;

– 6– ({[ (R) –3– (2, 3–dihidro–benzo[1, 4]dioxin–6–il) –2–oxo–oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) –8–fluoro–6, 7–dihidro– 5H–pirido[3, 2, 1–ij]quinolin–3–ona;

– (R) –9–fluoro–2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}– metil) –1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 8–fluoro–6–{2–[2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–6, 7–dihidro– 5H–pirido[3, 2, 1–ij]quinolin–3–ona;

– (R) –9–fluoro–2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}– metil) –1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 9–fluoro–2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) – 1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– (R) –9–fluoro–2– ({2–[2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) – 1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) –2, 3–dihidro– 1–oxa–3a–aza–fenalen–4–ona;

– 9–fluoro–2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) – 2, 3–dihidro–1–oxa–3a–aza–fenalen–4–ona;

– 3–fluoro–5– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) – 5, 6–dihidro–4H–1, 6a–diaza–fenalen–7–ona;

– 3–fluoro–5– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) – 5, 6–dihidro–4H–1, 6a–diaza–fenalen–7–ona;

– 3–fluoro–5– ({2–[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) – 4, 5–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–de][1, 5]naftiridin–7–ona;

– (S) –9–fluoro–2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}– metil) –1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– (S) –9–fluoro–2– ({2–[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}– metil) –1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– (R) –9–fluoro–2– ({2–[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}– metil) –1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– (S) –9–fluoro–2– ({2–[ (S) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}– metil) –1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– (R) –9–fluoro–2– ({2–[ (S) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}– metil) –1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 9–fluoro–2– ({2–[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) – 1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 9–fluoro–2– ({2–[ (S) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) – 1, 2–dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 9–fluoro–2– ({2–[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) – 1, 2, 5, 6–tetrahidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 5– ({2–[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) –4, 5– dihidro–pirrolo[3, 2, 1–de][1, 5]naftiridin–7–ona;

– 5– ({2–[ (S) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) –4, 5– dihidro–pirrolo[3, 2, 1–de][1, 5]naftiridin–7–ona;

– 2– ({2–[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) –1, 2– dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 2– ({2–[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) –1, 2– dihidro–pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– 2– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) –1, 2–dihidro– pirrolo[3, 2, 1–ij]quinolin–4–ona;

– (S) –5– ({2–[ (S) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) –oxazolidin–5–il]–etilamino}–metil) –5, 6– dihidro–pirrolo[1, 2, 3–de]quinoxalin–3–ona;

– (S) –5– ({[ (R) –2–oxo–3– (3–oxo–3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]tiazin–6–il) oxazolidin–5–ilmetil]–amino}–metil) –5, 6– dihidro–pirrolo[1, 2, 3–de]quinoxalin–3–ona;

– 5– ({2–