Compuestos antibacterianos derivados de piperidina.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

R1 se selecciona de hidrógeno,

nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R1 se puede sustituir opcionalmenteen el carbono por uno o más halo o ciclopropilo;

R2 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R2 se puede sustituir opcionalmenteen el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, -C≥N-OR' en donde R' es H o alquilo C1-4, alquilo C1-4,alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; endonde R3 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

W es -O-, -N(R6)-o -C(R7)(R8)-;

X es un enlace directo, -CH2-, -C(O)-o S(O)q-(en donde q es 1 o 2);

El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- elnitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9;

R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi,trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo,alcoxiiminometilo C1-4, N-hidroxiformamido, Hidrazina C1-4, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo,amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N, N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, N-(alcoxi C1-4)carbamoilo, N'-(alquilo C1-4)ureido, N', N'-(alquilo C1-4)2ureido, N-(alquilo C1-4)-N-(alcoxiC1-4)carbamoilo, alquilo C1-4S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N, N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N'-(alquilo C1-4)hidrazinocarbonilo, N', N'-(alquilo C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde sidicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un gruposeleccionado de R13.

Compuestos antibacterianos derivados de piperidina Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con los compuestos que demuestran actividad antibacteriana, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como el ingrediente activo, con su uso como medicamentos y con su uso en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tal como humanos. En particular esta invención se relaciona con los compuestos útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tal como humanos, más particularmente con el uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tal como humanos.

La comunidad internacional de microbiología sigue expresando grave preocupación de que la evolución de resistencia a antibióticos puede resultar en cepas contra las cuales serán inefectivos los agentes antibacterianos actualmente disponibles. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar como patógenos Gram positivos o Gram negativos. Se considera que los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra los patógenos Gram positivos y Gram negativos tienen de manera general un amplio espectro de actividad. Se considera que los compuestos de la presente invención son efectivos contra los patógenos Gram positivos y ciertos patógenos Gram negativos.

Los patógenos Gram positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos, Estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar del ambiente de hospitales una vez establecidas. Ejemplos de dichas cepas son staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , estafilococos negativos de coagulasa resistente a meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium de múltiple resistencia.

El antibiótico clínicamente efectivo preferido para el tratamiento del último recurso de dichos patógenos Gram positivos resistentes es vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y se asocia con diversas toxicidades, que 25 incluyen nefrotoxicidad. Adicionalmente, y de forma más importante, también aparece resistencia antibacteriana a la vancomicina y otros glicopéptidos. Esta resistencia está aumentando a un ritmo constante que hace a estos agentes cada vez menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivos. También ahora aparece aumento en la resistencia hacia agentes tal como º-lactamas, quinolonas y macrolidas utilizadas para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores, también provocadas por ciertas cepas Gram negativas que incluyen H.

influenzae y M. catarrhalis.

Posteriormente, con el fin de superar la amplia amenaza de organismos resistentes a múltiples fármacos, se presenta una continua necesidad de desarrollar nuevos antibióticos, particularmente aquellos con un mecanismo novedoso de acción y/o que contienen nuevos grupos farmacofóricos.

La girasa de ácido desoxiribonucleico (ADN) es un elemento de la familia tipo II de topoisomerasas que controlan el

estado topológico de ADN en células (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413) . Las topoisomerasas tipo II utilizan la energía libre de la hidrolisis del trifosfato de adenosina (ATP) para alterar la topología de ADN al introducir rupturas de doble cadena transitorias en el ADN, catalizando el pasaje de cadena a través de la ruptura y volviendo a sellar el ADN. La girasa de ADN es una enzima esencial y conservada en bacterias y es única entre las topoisomerasas en su capacidad de introducir super-bobinas negativas en el ADN. La enzima consiste de dos subunidades, codificadas por gyrA y gyrB, formando un complejo tetramérico A2B2. La subunidad A de girasa (GyrA) está implicada en la ruptura de ADN y resellado y contiene un residuo tirosina conservado que forma el enlace covalente transitorio a ADN durante el pasaje de la cadena. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrolisis de ATP e interactúa con la subnidad A para traducir la energía libre de hidrólisis para el cambio conformacional en la enzima que permite el pasaje de cadena y el resellado de ADN.

Otra topoisomerasa tipo II conservada y esencial en bacterias, denominada topoisomerasa IV, es principalmente responsable de la separación de los cromosomas bacterianos cerrados circulares enlazados producidos en replicación. Esta enzima se relaciona cercanamente con girasa de ADN y tiene una estructura tetramérica similar formada desde las subunidades homólogas hasta Gyr A y Gyr B. La identidad de secuencia general entre la girasa y topoisomerasa IV en diferentes especies bacterianas es alta. Por lo tanto, los compuestos que dirigen las 50 topoisomerasas tipo II bacterianas tienen el potencial de inhibir dos objetivos en células, la girasa de ADN y la topoisomerasa IV; como es el caso de los antibacterianos quinolona existentes (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol.

5: 102-109) .

La girasa de ADN es un objetivo bien validado de antibacterianos, que incluyen las quinolonas y las coumarinas. Las quinolonas (por ejemplo ciprofloxacina) son antibacterianos de amplio espectro que inhiben la ruptura de ADN y la

actividad de reunión de la enzima y atrapan la subnidad Gyra covalentemente complejada con ADN (Drlica, K., y X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392) . Los miembros de esta clase de antibacterianos también inhiben la topoisomerasa IV y como un resultado, el objetivo principal de estos compuestos varía entre las especies. Aunque las quinolonas son antibacterianos exitosos, la resistencia generada principalmente mediante mutaciones en el objetivo (girasa de ADN y topoisomerasa IV) llega a ser un gran problema en diversos organismos, que incluyen S. aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538) . Adicionalmente, las quinolonas, como una clase química, sufren de efectos tóxicos colaterales, que incluyen artropatía que evita su uso en niños (Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364) . Adicionalmente, el potencial para cardiotoxicidad, como se predice mediante prolongación del intervalo QTc, ha sido citado como una preocupación a cerca de la toxicidad de las quinolonas.

Se presentan diversos inhibidores de producto natural conocidos de girasa de ADN que compiten con ATP para la unión de la subunidad Gyrb (Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303) . Las coumarinas son productos naturales aislados de Streptomyces spp., cuyos ejemplos son novobiocina, clorobiocina y coumermicina A1. Aunque estos compuestos son inhibidores potentes de girasa de ADN, su utilidad terapéutica se limita debido a la toxicidad en los eucariotes y pobre penetración en bacterias Gram negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109) . Otra clase de producto natural de los compuestos que dirigen la subunidad Gyrb es las ciclotialidinas, que se aíslan de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36) . A pesar de la actividad potente contra la girasa de ADN, la ciclotialidina es un agente antibacteriano pobre que muestra la actividad solo contra algunas especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 26562661) .

Se conocen en la técnica los inhibidores sintéticos que dirigen la subunidad B de girasa de ADN y topoisomerasa IV. Por ejemplo, los compuestos que contienen coumarina se describen en la solicitud de patente número WO 99/35155, los compuestos heteroaromáticos bicíclicos 5, 6 se describen en la solicitud de patente WO 02/060879, y los compuestos pirazol se describen en la solicitud de patente WO 01/52845 (patente Estadounidense US6, 608, 087) .

Hemos descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inhibir la girasa de ADN y topoisomerasa IV.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) :

en donde:

R1 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S (O) a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o ciclopropilo;

R2 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S (O) a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R2 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona de hidrógeno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en donde:

R1 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S (O) a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o ciclopropilo;

R2 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S (O) a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R2 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona de hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, -C=N-OR’ en donde R’ es H o alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanoilo C1-4, alquilo C1-4S (O) a en donde a es 0 a 2 y cicloalquilo C3-6; en donde R3 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más halo o cicloalquilo C3-6;

W es -O-, -N (R6) -o -C (R7) (R8) -;

X es un enlace directo, -CH2-, -C (O) -o S (O) q- (en donde q es 1 o 2) ;

El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9;

R4 y R5 son sustituyentes en carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, 20 alcoxiiminometilo C1-4, N-hidroxiformamido, Hidrazina C1-4, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino (hidroxiimino) metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N (alquilo C1-4) amino, N, N- (alquilo C1-4) 2amino, alcanoilamino C1-4, N- (alquilo C1-4) carbamoilo, N, N- (alquilo C14) 2carbamoilo, N- (alcoxi C1-4) carbamoilo, N’- (alquilo C1-4) ureido, N’, N’- (alquilo C1-4) 2ureido, N- (alquilo C1-4) -N- (alcoxi C1-4) carbamoilo, alquilo C1-4S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N- (alquilo C1

4) sulfamoilo, N, N- (alquilo C1-4) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N’- (alquilo C14) hidrazinocarbonilo, N’, N’- (alquilo C1-4) 2hidrazinocarbonilo, carbociclilo-R10-o heterociclilo-R11-; en donde R4 y R5 independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 1-4; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes;

m es 0-4; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R12

se selecciona de azido, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N- (alquilo C1-4) amino, 35 N, N- (alquilo C1-4) 2amino, alcanoilamino C1-4, N- (alquilo C1-4) carbamoilo, N, N- (alquilo C1-4) 2carbamoilo, alquilo C14S (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N- (alquilo C1-4) sulfamoilo, N, N- (alquilo C1-4) 2sulfamoilo,

R12

alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclilo-R14-o heterociclilo-R15-; en donde independientemente uno del otro se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH-que el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R17;

R10, R11, R14 y R15 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N (R18) -, -C (O) -, -N (R19) C (O) -, -C 5 (O) N (R20) -, -S (O) p-, -SO2N (R21) -o -N (R22) SO2-; en donde R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4 y p es 0-2;

R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo,

N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-Netilsulfamoilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto 15 de la fórmula (IA) .

3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IB) .

4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IC) .

5. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IC) :

en donde el anillo A es heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una unidad estructural -NH-el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de alquilo C1-4, alcanoilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, N- (alquilo C1-4) carbamoilo, N, N- (alquilo C1-4) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo.

6. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IE) :

en donde:

Y es NH, N (alquilo C1-4) o S;

en donde R5a y R5b son sustituyentes como se define para R5 o tomados juntos con los carbonos a los que se unen forman un anillo carbociclilo de 6 miembros sustituido por uno o dos grupos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan de R5.

7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que es un compuesto de la fórmula (IF) .

8. El compuesto de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R1 es metilo.

9. El compuesto de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R2 es cloro.

10. El compuesto de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R3 es cloro.

11. El compuesto de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R4 es un sustituyente en carbono y se selecciona de metoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, fluoro, aliloxi, propoxi, N, Ndimetilcarbamoilo, morfolinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N- (2-hidroxietil) carbamoilo, dimetilaminometilo, N-metil-N

metoxicarbamoilo, metoximetilo, metilaminometilo y carboxi.

12. El compuesto de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R5 es un sustituyente en carbono y se selecciona de halo, carboxi, carbamoilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N- (alquilo C14) carbamoilo, N- (alcoxi C1-4) carbamoilo o alcoxicarbonilo C1-4; en donde R5 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; en donde R12 se selecciona de alcoxi C1-4 o carbociclilo-R14-; y R14 es un enlace directo.

13. El compuesto de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde R6 es hidrógeno.

14. Un compuesto que es ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4-{[ (2-metoxietil) amino]carbonil}-1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4- ({[ (1S) -2-metoxi-1

metiletil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4-[ (metilamino) carbonil]-1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4-metil-1, 3-tiazol-5

carboxílico; ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 4-acetil-2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -1, 3-tiazol-5

carboxílico;

ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4- ({[ (1R) -2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4- ({[ (2S) -2

metoxipropil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5-carboxílico;

ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4- ({[ (2R) -2metoxipropil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4- ({[ (1R, 2S) -2

fluorociclopropilo]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5-carboxílico;

Ácido Cis (±) 2- (4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -1, 3-benzotiazol-7carboxílico; Ácido Cis (±) 2- (4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4- (metoximetil) -1, 3-tiazol

5. carboxílico; Ácido Cis (±) 2- (4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) isonicotínico; ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -1, 3-benzotiazol-7

carboxílico;

Ácido Cis (±) -2- (3-cloro-4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperidin-1-il) -4- (metoximetil) -1, 3-tiazol5-carboxílico; ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il) -4-metil-1, 3-tiazol-5

carboxílico;

Ácido cis (±) -2-[4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3- (prop-2-in-1-iloxi) piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-5carboxílico; Ácido cis (±) 2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il) -1, 3-tiazol-4

carboxílico; o ácido 2- ( (3S, 4R) -4-[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4- ({[2-metoxi-1 (metoximetil) etil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. Un compuesto que es:

2. ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4-carboxi-1, 3-tiazol-5carboxilato de etilo;

2- ( (3S, 4R) -4-{[ (3, 4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il) -4- ({[ (1S) -2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo; o 4-acetil-2- ( (3S, 4R) -4-{