COMPUESTO CON ACTIVIDAD ANTILEISHMANIA.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I),
procedimiento de síntesis de los mismos y composiciones que comprenden dichos compuestos y para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201101074.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE GRANADA.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: MARTIN SANCHEZ,JOAQUINA, MORILLAS MARQUEZ,FRANCISCO, DOMINGUEZ SEGLAR, JOSE FRANCISCO, GOMEZ VIDAL,JOSE ANTONIO, TABRAUE CHAVEZ,MAVYS, PANADERO FAJARDO,Sonia, CORPAS LÓPEZ,Victoriano, ARÉVALO RUIZ,Matilde.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/167 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
- A61P33/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 33/00 Agentes antiparasitarios. › Antiprotozoarios, p. ej. para la leishmaniasis, tricomoniasis, toxoplasmosis.
- C07C259/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 259/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que un átomo de oxígeno de un grupo carboxilo está sustituido por un átomo de nitrógeno, estando este átomo de nitrógeno unido a un átomo de oxígeno y no formando parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de carbono de grupos hidroxámicos unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
Fragmento de la descripción:
COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTILEISHMANIA
Campo de la invención La presente invención se encuadra en general en el campo de la biomedicina y en particular se refiere a nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
Estado de la técnica La Leishmania es un flagelado tripanosomátido del orden de los cinetoplástidos responsable de la enfermedad leishmaniosis, cuyo vector principal de infección son los mosquitos del género Phlebotomus y Llutzomya. La leishmaniosis afecta a distintas especies de mamíferos y al hombre. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en todo el mundo están afectados por dicha enfermedad aproximadamente 12 millones de personas.
Los especímenes de Leishmania muestran dos morfologías durante su ciclo vital:
-Promastigote, con forma alargada con un cilio o flagelo anterior, en el intestino del invertebrado vector.
-Amastigote, con forma esférica y con un cilio muy corto, que no sobresale de la bolsa flagelar, de modo que sólo es apreciable en el microscopio eléctrónico, que se reproduce dentro de macrófagos y células del sistema retículoendotelial del huésped vertebrado. Las infecciones se producen en la piel (cutáneas) , piel y mucosas (mucocutáneas) o en los órganos (viscerales) .
Existen pocos medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad. Actualmente se han descrito inhibidores de la histona deacetilasa. La solicitud de patente W02008/090585 describe procesos de preparación de formas solubles de complejos inhibidores de la histona deacetilasa con ciclodextrina y el uso de los mismos para el tratamiento de tripanosomiasis causada por leishmania.
Vishal Patil, William Guerrant Po C. Chen, Berkley Gr y der, Derek B. Benicewicz, Shabana l. Khan, Babu L. Tekwani quot;Antimalarial and antileishmanial activities of histone deacetylase inhibitors with triazole-linked cap groupquot; Bioorganic &Medicinal Chemistr y . Volume 18, lssue 1, 1 Januar y 201 O, Pages 415-425, describe la relación estructura/actividad de los compuestos inhibidores de la histona deacetilasa y con la actividad antimalaria y antileishmania.
s Sin embargo, estos compuestos presentan escasa solubilidad y necesitan ser administrados en altas dosis para ser efectivos, de tal forma que presentan una toxicidad relativamente alta.
Existe pues la necesidad de encontrar un medicamento para el tratamiento y prevención de la infección por Leishmania, que solucione los problemas descritos en el estado de la técnica.
10 Descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto antileishmania efectivo frente al parásito, que presenta una baja toxicidad incluso a dosis altas del compuesto.
Así pues, la presente invención en un primer aspecto se refiere a un compuesto de fórmula general (1)
15
R1 R3 o (1) 0--0~' N H
20 R2
donde:
25 R1 es seleccionado de entre H ó Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó O Me R3 es seleccionado de entre H ó OMe n =O, 1, 2
En una realización preferida, R1 = R2 = R3 = H y n es 1.
En otra realización preferida, R1 es Cl, R2 = R3' = Hy n es 1
En otra realización preferida, R1 =R3 =H, R2 es Me y n es 1
En otra realización preferida, R1 es H, R2 =R3' =OMe y n es 1
En un segundo aspecto la presente invención se refiere al compuesto de fórmula general 1según se ha descrito anteriormente, para uso como medicamento.
S En un tercer aspecto, el compuesto de fórmula general (1) de la presente invención, según se ha descrito anteriormente, es para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general 1 según se ha descrito anteriormente y excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica descrita anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la 15 síntesis del compuesto de fórmula general (1) según se ha descrito anteriormente que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general
(111) o un derivado del mismo de fórmula general (11) ,
(111)
25OH
(11)
Donde n =O, 1 ó 2
S con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina de fórmula general (IV) (V)
10 (IV) R2 3
15
20 R2 donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMeEn una realización particular de la presente invención, el procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (1) comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111) ,
S
NH '-oH
10 (111) donde n =O, 1 ó 2 con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) ,
(V)
15
R2
20 25 donde R1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe En otra realización particular de la presente invención, el procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (1) comprende hacer reaccionar en una disolución un compuesto de fórmula general (11) :~o ~N OH
H
o
S
(11)
donde n= O, 1 ó 2 con una hidroxilamina de fórmula general (IV)
R2
(IV) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe
Descripción de las figuras La figura 1 muestra la efectividad de los compuestos de la presente invención en base al % de infección.
Descripción detallada de la invención
Ejemplo 1: Procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula 25 general (/)S El procedimiento general para la síntesis del compuesto de fórmula general (1) según se ha descrito en la presente invención, consistió en hacer reaccionar en una disolución un ácido hidroxámico de fórmula general (111) o un precursor del mismo de fórmula general (11) ~o N H (11 1) NH quot;-oH
10 ~o N H OH
15 donde n =O, 1 ó 2 (11) con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina O-sustituida de fórmula general (IV)
3
20
25 R2 (V) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 (IV)R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe
R3 es seleccionado de entre H ó OMe
S 10 El Esquema 1 muestra la preparación del compuesto de fórmula general (1) a partir de una disolución con el derivado del ácido carboxílico de fórmula general (11) (1 equiv.) , HOAt (1 equiv.) , EDCI (1 equiv.) , TEA (1 equiv.) y la correspondiente hidroxilamina de fórmula general (IV) (2 equiv.) en DMF. La solución obtenida se mantuvo en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (3 x 15 mL) . Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo.
15 Compuesto de fórmula general (1)
(11) (IV) R2
20 Esquema 1. Síntesis de nuevos fármacos para el tratamiento y/o prevención de la leishmaniosis
25 30 El Esquema 2 muestra la preparación del compuesto de fórmula general (1) a partir de una solución con el ácido hidroxámico de fórmula general (111) (1 equivalente) y carbonato sódico (Na2C03) (3 equivalentes) en DMF anhidra (1 mL) , y posteriormente se adicionó el correspondiente cloruro de tritilo de fórmula general (V) bajo atmósfera de argon. La solución resultante se mantuvo en agitación durante 24 horas a 40 °C. A continuación se diluyó con 20 mL de H20 y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (3 x 15 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo.+
Compuesto de fórmula general (1)
NH'oH
(111)
(V)
Esquema 2. Síntesis de nuevos fármacos para el tratamiento y/o prevención de 10 la leishmaniosis Los análisis de pureza se realizaron por HPLC: Flujo 0.8 mUmin.; detector}.. = 254 nm. Disolvente A (agua:acetonitrilo 30:70 ó 40:60+ 0.1% fórmico) . Disolvente B (acetonitrilo 100% + 0.1% fórmico) . Procedimiento: isocrática disolvente A (2 min.) ; gradiente de A a B (10 min-20 min) . Columna...
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula general (1)
R1 R3
R2
(1)
donde: R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe n =O, 1, 2
2. Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1, donde R1 =R2 =R3 =H
n es 1
3. Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1 , donde R1 es Cl
R2 =R3' =H
n es 1
4. Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1, donde R1 es H R2 es Me R3es H n es 1
5. Compuesto de formula general 1 según la reivindicación 1, donde
R1 es H
R2 =R3' =OMe n es 1
6. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como medicamento.
7. Compuesto de fórmula general! según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general
(1) según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.
1O. Procedimiento para la síntesis del compuesto de fórmula general (1) según las reivindicaciones 1-9 que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111) o un precursor del mismo de fórmula general (11) ,
(111)
(11) OH
o
donde n =O, 1 ó 2 con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina de fórmula general (IV)
S
10 15 R2 R2 (V) (IV) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe 11. Procedimiento según la reivindicación 1 O, que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111) ,
20 ~o ~N H (111) NH '-oH
donde n =O, 1 ó 2
con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) ,
S
R2
(V)
donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó O Me R3 es seleccionado de entre H ó OMe
12. Procedimiento según la reivindicación 1 O, que comprende hacer reaccionar en una disolución un compuesto de fórmula general (11) :
OH
o (11) donde n= O, 1 ó 2
con una hidroxilamina de fórmula general (IV)
3
S (IV)
10 R2 donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe
Patentes similares o relacionadas:
Procedimiento de preparación de cápsula dura de hipromelosa por el uso de termogelificación, del 22 de Julio de 2020, de Suheung Co., Ltd: Un procedimiento de preparación de una cápsula dura de hipromelosa usando termogelificación con estabilidad durante almacenamiento, resistencia de película, distribución […]
Composición para el control de parásitos animales y método para el control de parásitos animales, del 15 de Julio de 2020, de MITSUI CHEMICALS AGRO, INC: Una composición para su uso en un método de tratamiento, en donde el método es para exterminar parásitos animales, comprendiendo la composición, […]
Uso de principios activos refrescantes fisiológicos y agentes que contienen tales principios activos, del 17 de Junio de 2020, de Symrise AG: Procedimiento no terapéutico para la modulación in-vitro del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se lleva a contacto el receptor con al menos un modulador, que se selecciona […]
Gránulos de dispersión rápida, comprimidos de desintegración oral y métodos, del 3 de Junio de 2020, de Adare Pharmaceuticals, Inc: Microgránulos de dispersión rápida, farmacéuticamente aceptables, que tienen una mediana del tamaño de partícula en el rango de 100 μm a 300 […]
Composición anestésica de uso tópico en forma de nanopartículas, del 13 de Mayo de 2020, de Biolab Sanus Farmacêutica Ltda: Una composición anestésica en forma de hidrogel de aplicación tópica sobre la piel o las mucosas, que lleva: (i) una suspensión de nanocápsulas […]
Compuestos de sulfonamida inversa a base de sulfuro, alquilo y piridilo para el tratamiento del VHB, del 13 de Mayo de 2020, de Novira Therapeutics Inc: compuesto de Fórmula IIIa: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que cada R1 se selecciona independientemente de H, halo […]
Partículas de inhalación que comprenden una combinación de un anticolinérgico, un corticoesteroide y un beta-adrenérgico, del 22 de Abril de 2020, de CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.: Micropartículas multicomponentes para uso en una formulación para inhalación, cada micropartícula comprende una combinación de dipropionato de […]
Tratamiento de artropatía degenerativa, del 25 de Marzo de 2020, de Ampio Pharmaceuticals, Inc: Una composición farmacéutica que comprende DA-DKP, para usar en un método de tratamiento de una artropatía degenerativa en un animal.