Composiciones y usos para tratar la esclerosis múltiple.

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple,

composición que consiste en:

(a) dimetil fumarato o monometil fumarato, y

(b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,

donde la composición debe administrarse oralmente a un sujeto que necesite en el tratamiento para esclerosismúltiple, y

donde la dosis de dimetil fumarato o monometil fumarato que debe administrarse es de 480 mg al día.

Composiciones y usos para tratar la esclerosis múltiple Se proporcionan determinados compuestos para el tratamiento de enfermedades neurológicas, que incluyen enfermedades neurológicas desmielinizantes, en particular, esclerosis múltiple.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune con la actividad autoinmune dirigida contra antígenos del sistema nervioso central (SNC) . La enfermedad se caracteriza por la inflamación de partes del SNC, que conduce a la pérdida del recubrimiento de mielina de los axones neuronales (desmielinización) , la pérdida de axones y eventualmente la muerte de neuronas, oligodendrocitos y células gliales.

Se estima que 2.500.000 personas en todo el mundo padecen EM. Es una de las enfermedades más comunes del SNC en adultos jóvenes. La EM es una enfermedad crónica, progresiva e incapacitadora, que generalmente golpea a sus víctimas poco después de la adolescencia, produciéndose el diagnóstico generalmente entre los 20 y los 40 años de edad, aunque el inicio puede producirse antes. La enfermedad no es directamente hereditaria, aunque la susceptibilidad genética desempeña una función en su desarrollo. La EM remitente-recurrente (EMRR) se presenta en forma de ataques recurrentes de disfunción neurológica focal o multifocal. Los ataques pueden producirse, remitir y recurrir, aparentemente de forma aleatoria, a lo largo de muchos años. La remisión a menudo es incompleta y como cada ataque sigue al anterior, se produce una progresión escalonada negativa con un déficit neurológico permanente creciente.

Aunque varios fármacos inmunoterapéuticos pueden proporcionar alivio en los pacientes con EM, ninguno es capaz de revertir la progresión de la enfermedad, y algunos pueden provocar graves efectos adversos. La mayoría de las terapias actuales para la EM están dirigidas a la reducción de la inflamación y a la supresión o modulación del sistema inmune. A fecha de 2006, los tratamientos disponibles para EM reducen la inflamación y el número de nuevos episodios pero no todos tienen un efecto sobre la progresión de la enfermedad. Una serie de ensayos clínicos han demostrado que la supresión de la inflamación en EM crónica rara vez limita de forma significativa la acumulación de discapacidad debida a la progresión sostenida de la enfermedad, lo que sugiere que el daño neuronal y la inflamación son patologías independientes. Promover la remielinización del SNC como mecanismo de reparación, y por otro lado prevenir la pérdida axonal y la muerte neuronal, son algunos de los objetivos importantes del tratamiento de la EM. Para tener una visión general completa de la EM y sus terapias actuales, véase, p. ej., McAlpine’s Multiple Sclerosis, de Alastair Compston et al., 4ª edición, Churchill Livingstone Elsevier, 2006.

Las “enzimas de fase 2” sirven como mecanismo de protección en células de mamífero contra especies de oxígeno/nitrógeno (ROS/RNS) , electrófilos y xenobióticos. Estas enzimas normalmente no son expresadas en sus niveles máximos y su expresión puede inducirse a través de diversos agentes naturales y sintéticos. El factor nuclear factor 2 relacionado con E2 (Nrf2) es un factor de transcripción responsable de la inducción de diversas enzimas antioxidantes y de destoxificación importantes que coordinan una respuesta celular protectora frente a estrés tóxico y metabólico.

Las ROS/RNS son muy dañinas en el cerebro y el tejido neuronal, donde atacan células post-mitóticas (es decir, que no se dividen) tales como las células gliales, los oligodendrocitos y las neuronas, que son particularmente sensibles a los radicales libres. Este proceso conduce a daño neuronal. Se ha implicado el estrés oxidativo en la patogénesis de diversas enfermedades neurodegenerativas, que incluyen ELA, enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) . Para una revisión, véase, p. ej., van Muiswinkel et al., Curr. Drug Targets CNS—Neurol. Disord., 2005, 4: 267-281. Recientemente se ha publicado que una enzima anti-oxidativa bajo control de Nrf2, la NQO1 (NAD (P) H deshidrogenasa, quinona (1) , se ve regulada al alza de forma sustancial en tejidos cerebrales de sujetos con EA y EP (Muiswinkel et al., Neurobiol. Aging, 2004, 25: 1253) . De forma similar, se publicó un aumento de la expresión de NQO1 en la espina dorsal de sujetos con ELA (Muiswinkel et al., Curr. Drug Targets—CNS. Neurol. Disord., 2005, 4: 267-281) y en lesiones activas y crónicas en los cerebros de pacientes que padecen EM (van Horssen et al., Free Radical Biol. & Med., 2006, 41, 311-311) . Estas observaciones indican que el mecanismo de Nrf2 puede activarse en enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias como mecanismo protector endógeno. De hecho, más recientemente se ha publicado que la activación inducida de genes dependientes de Nrf2 por determinados compuestos basados en ciclopenanona (NEPP) contrarresta los efectos tóxicos de la inhibición metabólica y la producción de ROS/RNS en el cerebro y protege las neuronas de la muerte in vitro e in vivo (véase Satoh et al., PNAS, 2006, 103 (3) : 768-773) .

Además, muchas publicaciones han presentado efectos neuroprotectores de compuestos procedentes de compuestos derivados de plantas naturales (“fitocompuestos”) , que incluyen a-tocoferol (vitamina E) , licopeno (tomates) , resveratrol (uvas rojas) , sulforafano (brócoli) , EGCG (té verde) , etc. Para una revisión, véase Mattson y Cheng, Trends in Neurosci., 2006, 29 (11) : 632-639. Originalmente, la acción de estos compuestos se atribuyó a sus propiedades anti-oxidantes. Sin embargo, aunque la mayoría de los anti-oxidantes son efectivos sólo a concentraciones elevadas, al menos algunos de estos compuestos parecen ejercer efectos neuroprotectores en dosis mucho menores. La evidencia emergente sugiere que estos compuestos pueden ejercer sus efectos neuroprotectores a través de la activación de mecanismos de respuesta a estrés celular, que incluye el mecanismo de Nfr2, que da como resultado la regulación al alza de genes neuroprotectores. Sin embargo, el mecanismo exacto

de acción de estos compuestos sigue sin comprenderse bien.

Hasta la fecha, se han identificado más de 10 clases de productos químicos diferentes inductores del mecanismo de Nrf2, que incluyen isotiocianatos y sus productos de adición de tiol, ditiocarbamatos, así como 1, 2-ditiol-3-tionas, derivados de arsénico trivalentes (p. ej., fenil arsenóxido) , metales pesados, determinados polienos cíclicos y acíclicos conjugados (que incluyen porfirinas, clorofilinas y clorofil) , y dimercaptanos vecinales. Estos inductores tienen pocas similitudes estructurales. Principalmente son electrófilos, y todos pueden reaccionar químicamente con grupos tiol por alquilación, oxidación o reducción, lo que sugiere que el sensor intracelular para inductores probablemente contiene tioles muy altamente reactivos (cisteína) . Los inductores pueden modificar grupos tiol a través de una serie de mecanismos que incluyen: alquilación (aceptores de adición de Michael, isotiocianatos, quinonas) ; oxidación (p. ej., peróxidos e hidroperóxidos) ; y reacción directa con enlaces de tiol/disulfuro (p. ej., ditioles vecinales tales como 1, 2-dimercaptopropanol, ácido lipoico) . Estos diversos mecanismos de respuesta proporcionan plasticidad para las respuestas celulares a diversos estresores electrófilos y oxidantes.

Kappos et al., “BG00012, a novel oral fumarate is effective in patients with relapsing remitting multiple sclerosis”, SAGE JOURNALS: MULTIPLE SCLEROSIS, septiembre de 2006, Vol. 12, página 585, P325, publica los resultados de un estudio de fase 2b llevado a cabo para determinar la eficacia de tres dosis de BG00012: 120 mg/día, 360 mg/día y 720 mg/día. Se observó que el BG00012 a 720 mg/día (240 mg tres veces al día) reduce de forma significativa la actividad de lesión cerebral detectable mediante IRM (Imágenes de Resonancia Magnética) en pacientes de EMRR.

En la presente memoria se describen métodos que comprenden al menos uno de los siguientes métodos:

1) métodos de selección para obtener al menos un nuevo compuesto candidato para el tratamiento de una enfermedad neurológica;

2) métodos de evaluación de las propiedades neuroprotectoras de al menos un fármaco candidato para el

tratamiento de una enfermedad neurológica;

3) métodos de comparación (p. ej., de bioequivalencia) de al menos dos composiciones farmacéuticas que comprende derivados de ácido fumárico;

4) métodos de tratamiento de una enfermedad neurológica mediante la administración al sujeto que lo necesite de al menos un compuesto que sea similar estructuralmente, parcialmente, a DMF o MMF; y

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, composición que consiste en:

(a) dimetil fumarato o monometil fumarato, y

(b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la composición debe administrarse oralmente a un sujeto que necesite en el tratamiento para esclerosis múltiple, y donde la dosis de dimetil fumarato o monometil fumarato que debe administrarse es de 480 mg al día.

2. La composición farmacéutica para uso como en la reivindicación 1, donde la composición consiste en dimetil fumarato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. La composición farmacéutica para uso como en la reivindicación 1, donde la composición consiste en monometil fumarato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición debe administrarse en forma de un comprimido, una suspensión o una cápsula.

5. La composición farmacéutica para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la composición se debe administrar al sujeto durante 5, 10, 12, 20, 40, 52, 100 ó 200 semanas o más.

6. La composición farmacéutica para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la composición debe administrarse al sujeto durante al menos 12 semanas.

7. Dimetil fumarato o monometil fumarato para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, donde el dimetil fumarato o el monometil fumarato es el único compuesto neuroprotector que se va a administrar, y donde el dimetil fumarato o el monometil fumarato se debe administrar oralmente a un sujeto que necesite el tratamiento para esclerosis múltiple con una dosis de 480 mg al día.

8. Dimetil fumarato para uso como en la reivindicación 7, donde el dimetil fumarato es el único compuesto neuroprotector que debe administrarse.

9. Monometil fumarato para uso como en la reivindicación 7, donde el monometil fumarato es el único compuesto neuroprotector que debe administrarse.

10. El dimetil fumarato o monometil fumarato para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el dimetil fumarato o el monometil fumarato deben administrarse en forma de un comprimido, una suspensión o una cápsula.

11. El dimetil fumarato o monometil fumarato para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el dimetil fumarato o el monometil fumarato deben administrarse al sujeto durante 5, 10, 12, 20, 40, 52, 100 ó 200 semanas o más.

12. El dimetil fumarato o monometil fumarato para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, donde el dimetil fumarato o el monometil fumarato deben administrarse al sujeto durante al menos 12 semanas.