Composiciones que incluyen un compuesto hidrófobo y un conjugado de poliaminoácido.

Una composición que comprende un primer fármaco hidrófobo, un segundo fármaco hidrófobo y un conjugadopolimérico,

en la que:

el conjugado polimérico comprende una matriz polimérica que atrapa no covalentemente al menos una porcióndel primer fármaco hidrófobo en la misma;

el conjugado polimérico comprende una unidad de repetición de fórmula (I):**Fórmula**

en la que n es 1 o 2;

cada A1 es independientemente oxígeno o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; y

al menos uno de R1 y R2 es un grupo que comprende el segundo fármaco hidrófobo; en donde si solamenteuno de R1 y R2 es el grupo que comprende el segundo fármaco hidrófobo, el otro de R1 y R2 está seleccionadoentre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo C1-10, un grupo arilo C6-20, un grupo amonio, unmetal alcalino, un ligando polidentado, un precursor de ligando polidentado con átomos de oxígeno protegidos,un grupo que comprende un agente de dirección, un grupo que comprende un agente para formación deimágenes ópticas, un grupo que comprende un agente para formación de imágenes por resonancia magnética,y un grupo que comprende un agente estabilizante;

en la que el primer fármaco hidrófobo y el segundo fármaco hidrófobo están seleccionados independientementeentre el grupo que consiste en un taxano, una camptoteca y una antraciclina.

Composiciones que incluyen un compuesto hidrófobo y un conjugado de poliaminoácido

Antecedentes de la invención Campo de la Invención En el presente documento se desvelan generalmente composiciones que incluyen un compuesto hidrófobo y un conjugado de poliaminoácido. Las composiciones que se describen en el presente documento son útiles para diversas aplicaciones para la administración de fármacos, biomoléculas, y agentes de formación de imágenes. También se desvelan las composiciones que se describen en el presente documento para su uso para tratar, diagnosticar, y/o formar imágenes de un sujeto.

Descripción de la Técnica Relacionada Diversos sistemas se han usado para la administración de fármacos, biomoléculas, y agentes de formación de imágenes. Por ejemplo, dichos sistemas incluyen cápsulas, liposomas, micropartículas, nanopartículas, y polímeros.

Diversos sistemas biodegradables a base de poliéster se han caracterizado y estudiado. El ácido poliláctico (PLA) , el ácido poliglicólico y sus copolímeros de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) son algunos de los biomateriales mejor caracterizados con respecto al diseño y al rendimiento de aplicaciones para la administración de fármacos. Véase Uhrich, K.E., Cannizzaro, S.M., Langer, R.S., y Shakeshelf, K.M.; "Polymeric Systems for Controlled Drug Release, " Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198 y Panyam J, Labhasetwar V. " Biodegradable nanoparticles for drug and gene deliver y to cells and tissue, " Adv. Drug. Deliv. Rev. 2003, 55, 329-47. Además, el metacrilato de 2-hidroxipropilo (HPMA) se ha usado ampliamente para crear un polímero para aplicaciones para la administración de fármacos. También se están investigando sistemas biodegradables a base de poliortoésteres. Véase Heller, J.; Barr, J.; Ng, S.Y.; Abdellauoi, K.S. y Gurny, R. " Poly (ortho esters) : synthesis, characterization, properties and uses." Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 1015-1039. También se han estado investigando sistemas polianhídridos. Dichos polianhídridos, por lo general, son biocompatibles y se pueden degradar in vivo en compuestos relativamente no tóxicos que se eliminan desde el organismo en forma de metabolitos. Véase Kumar, N.; Langer, R.S. y Domb, A.J. "Polyanhydrides: an overview, " Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 889-91.

Los polímeros a base de aminoácidos también se han considerado como una fuente potencial de nuevos biomateriales. Los poliaminoácidos que tienen buena biocompatibilidad se han investigado para administrar compuestos de bajo peso molecular. Un número relativamente pequeño de ácidos poliglutámicos y copolímeros se han identificado como materiales candidatos para la administración de fármacos. Véase Bourke, S.L. y Kohn, J. "Polymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyar y lates and copolymers with poly (ethylene glycol) ." Adv. Drug Del. Rev., 2003, 55, 447- 466.

Los fármacos anticáncer hidrófobos, proteínas terapéuticas, y polipéptidos administrados en ocasiones experimentan una biodisponibilidad escasa. Dicha biodisponibilidad escasa se puede deber a la incompatibilidad de las soluciones bifásicas de fármacos hidrófobos y las soluciones acuosas y/o la rápida eliminación de estas moléculas de la circulación sanguínea por degradación enzimática. Una técnica para aumentar la eficacia de las proteínas y otros agentes de molécula pequeña administrados implica la conjugación del agente administrado con un polímero, tal como una molécula de polietilenglicol ("PEG") , que puede proporcionar protección a partir de la degradación enzimática in vivo. Dicha "PEGilación" a menudo mejora el tiempo de circulación y, por lo tanto, la biodisponibilidad de un agente administrado.

El PEG, sin embargo, presenta defectos en determinados aspectos. Por ejemplo, ya que el PEG es un polímero lineal, la protección estérica proporcionada por el PEG es limitada, en comparación con polímeros ramificados. Otro defecto del PEG es que generalmente es susceptible de derivatización en sus dos extremos. Esto limita el número de otras moléculas funcionales (por ejemplo, las útiles para la administración de proteínas o de fármacos a tejidos específicos) que se pueden conjugar con PEG.

El ácido poliglutámico (PGA) es otro polímero de elección para la solubilización de fármacos anticáncer hidrófobos. Se han presentado muchos fármacos anticáncer conjugados con PGA. Véase Chun Li. "Poly (L-glutamic acid) anticancer drug conjugates." Adv. Drug Del. Rev., 2002, 54, 695-713. Sin embargo, ninguno está aprobado actualmente por la FDA.

Paclitaxel, extraído de la corteza del árbol Tejo del Pacífico, es un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de cáncer de ovarios y cáncer de mama. Wani y col. "Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia, " J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-7. Sin embargo, al igual que otros fármacos anticáncer, pacilitaxel experimenta una biodisponibilidad escasa debido a su hidrofobicidad e insolubilidad en soluciones acuosas. Una forma de solubilizar el pacilitaxel es formularlo en una mezcla de Cremophor-EL y etanol deshidratado (1:1, v/v) . Sparreboom y col. "Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokinetic Implications, " Cancer Research, 1999, 59, 1454-1457. Esta formulación está comercializada actualmente como Taxol® (Bristol-Myers Squibb) . Otro

procedimiento para solubilizar el paclitaxel es mediante emulsificación usando homogeneización por alta cizalla. Constantinides y col. "Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel, " Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182. Recientemente, se han presentado conjugados de polímero-paclitaxel en varios ensayos clínicos. Ruth Duncan, "The Dawning era of polymer therapeutics, " Nature Reviews Drug Discover y 2003, 2, 347-360. Más recientemente, el paclitaxel se ha formulado en nanopartículas con proteína de albúmina humana y se ha usado en estudios clínicos. Damascelli y col., "lntraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007) : Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal: preliminar y evidence of clinical activity." Cancer, 2001, 92, 2592-602, e Ibrahim y col. "Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, proteinstabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel, " Clin. Cancer Res. 2002, 8, 1038-44. Esta formulación está comercializada actualmente como Abraxane® (American Pharmaceutical Partners, Inc.) .

La formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) es una herramienta importante en el diagnóstico y la determinación de la etapa de la enfermedad ya que es no invasiva y no irradiativa. Véase Bulte y col. "Magnetic resonance microscopy and histology of the CNS, " Trends in Biotechnology, 2002, 20, S24-S28. Aunque se pueden obtener imágenes de tejidos, MRI con agentes de contraste mejora significativamente su resolución. Sin embargo, los iones metálicos paramagnéticos adecuados para los agentes de contraste para MRI a menudo son tóxicos. Uno de los procedimentos para reducir la toxicidad es quelar estos iones metálicos con moléculas polidentadas tales como moléculas de pentaacetato de dietilentriamina (DTPA) . Gd-DTPA fue aprobado por la FDA en 1988 para usos clínicos, y actualmente se comercializa como Magnevist®. Otros quelatos de Gd fueron aprobados por la FDA y comercializados, y otros muchos están en desarrollo. Véase Caravan y col. "Gadolinium (III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications, " Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352.

Sin embargo, Gd-DTPA no es ideal para la dirección a tejidos tumorales debido a que carece de especificidad. Cuando Gd-DTPA se administra mediante inyección IV, se difunde espontáneamente y rápidamente en el espacio extravascular de los tejidos. Por lo tanto, normalmente se necesitan grandes cantidades de agentes de contraste para producir imágenes de contraste razonables. Además, se elimina rápidamente por filtración renal. Para evitar la difusión y la filtración, se han desarrollado agentes de contraste para MRI macromolecular. Véase Caravan y col. "Gadolinium (III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications, " Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352. Estos agentes de contraste para MRI macromolecular incluyen quelatos de proteína-MRI, quelatos de polisacáridos-MRI, y quelatos de polímero-MRI. Véase Lauffer y col. "Preparation and Water Relaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic Metal Chelates, " Magn. Reson. Imaging 1985, 3, 11-16; Sirlin y col.... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un primer fármaco hidrófobo, un segundo fármaco hidrófobo y un conjugado polimérico, en la que:

el conjugado polimérico comprende una matriz polimérica que atrapa no covalentemente al menos una porción del primer fármaco hidrófobo en la misma; el conjugado polimérico comprende una unidad de repetición de fórmula (I) :

en la que n es 1 o 2; cada A1 es independientemente oxígeno o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; y

al menos uno de R1 y R2 es un grupo que comprende el segundo fármaco hidrófobo; en donde si solamente uno de R1 y R2 es el grupo que comprende el segundo fármaco hidrófobo, el otro de R1 y R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo C1-10, un grupo arilo C6-20, un grupo amonio, un metal alcalino, un ligando polidentado, un precursor de ligando polidentado con átomos de oxígeno protegidos, un grupo que comprende un agente de dirección, un grupo que comprende un agente para formación de imágenes ópticas, un grupo que comprende un agente para formación de imágenes por resonancia magnética, y un grupo que comprende un agente estabilizante; en la que el primer fármaco hidrófobo y el segundo fármaco hidrófobo están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un taxano, una camptoteca y una antraciclina.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el conjugado polimérico comprende adicionalmente una unidad 20 de repetición de fórmula (II) :

en la que m es 1 o 2; cada A2 es independientemente oxígeno o NR6, en donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R3 y R4 cada uno está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, amonio y un metal alcalino.

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el conjugado polimérico comprende adicionalmente una unidad de repetición de fórmula (III) :

en la que R7 es hidrógeno, amonio o un metal alcalino.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el primer fármaco hidrófobo tiene una 10 estructura química que es la misma que la del segundo fármaco hidrófobo.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el primer fármaco hidrófobo y el segundo fármaco hidrófobo están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, camptotecina y doxorrubicina.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que al menos uno del primer fármaco 15 hidrófobo y el segundo fármaco hidrófobo son paclitaxel.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que al menos uno del primer fármaco hidrófobo y del segundo fármaco hidrófobo es paclitaxel, y el otro del primer fármaco hidrófobo y del segundo fármaco hidrófobo están seleccionados entre el grupo que consiste en doxorrubicina, docetaxel y camptotecina.

8. La composición de la reivindicación 6, en la que el primer fármaco hidrófobo y el segundo fármaco hidrófobo son paclitaxel.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el conjugado polimérico comprende una cantidad del segundo fármaco hidrófobo en el intervalo de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 %

(peso/peso) basada en la relación de masas del segundo fármaco hidrófobo al peso combinado del primer fármaco hidrófobo y el conjugado polimérico.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el primer fármaco hidrófobo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 % (peso/peso) basada en la relación de masas del primer fármaco hidrófobo al peso combinado del primer fármaco hidrófobo y el

conjugado polimérico.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el primer fármaco hidrófobo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 40 % (peso/peso) basada en la relación de masas del primer fármaco hidrófobo al peso combinado del primer fármaco hidrófobo y el conjugado polimérico.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente de dirección está seleccionado entre el grupo que consiste en un péptido de arginina-glicina-aspartato (RGD) , fibronectina, folato, galactosa, una apolipoproteína, insulina, transferrina, un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , un factor de crecimiento epidérmico (EGF) y un anticuerpo.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente de dirección interactúa con un receptor seleccionado entre el grupo que consiste en αv, β3-integrina, folato, asialoglicoproteína, una lipoproteína de baja densidad (LDL) , un receptor de insulina, un receptor de transferrina, un receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y un receptor de anticuerpos.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente para formación de imágenes ópticas está seleccionado entre el grupo que consiste en un colorante de acridina, un colorante de 25 cumarina, un colorante de rodamina, un colorante de xanteno, un colorante de cianina y un colorante de pireno.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente para formación de imágenes por resonancia magnética comprende un compuesto de Gd (III) .

16. La composición de la reivindicación 15, en la que el compuesto de Gd (III) comprende:

17. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el ligando polidentado comprende:

en el que cada R8 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, amonio y un metal alcalino; y en el que cada R9 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, amonio y un metal alcalino.

18. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el precursor de ligando polidentado con átomos de oxígeno protegidos comprende:

19. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente estabilizante es 10 polietilenglicol.

20. Un procedimiento para preparar la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende las etapas de:

disolver al menos parcialmente el conjugado polimérico en un disolvente; y combinar el primer fármaco hidrófobo con el conjugado polimérico disuelto al menos parcialmente para formar 15 una mezcla.

21. Uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para tratar, mitigar o diagnosticar una enfermedad o afección.

22. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento, la mitigación o el diagnóstico de una enfermedad o afección.

23. El uso de la reivindicación 21 o composición de la reivindicación 22, en donde la enfermedad o afección está seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovarios, cáncer de próstata y melanoma.

24. Uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para formación de imágenes de una porción de tejido.

25. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en la formación de imágenes de una porción de tejido.

26. El uso de la reivindicación 24 o composición de la reivindicación 25, en donde el tejido es de un tumor seleccionado entre el grupo que consiste en tumor de pulmón, tumor de mama, tumor de colon y tumor de ovarios.

27. El uso de de una cualquiera de las reivindicaciones 21, 23, 24 y 26, o composición de una cualquiera de las 30 reivindicaciones 22, 23, 25 y 26 en donde la composición está en una forma para administración intravenosa.