Composición para su uso en el tratamiento y/o prevención de la inflamación, el estrés oxidativo y la neovascularización ocular.

Composición para su uso en el tratamiento y/o prevención de la inflamación,

el estrés oxidativo y la neovascularización ocular.

La presente invención se refiere al uso de la quercetina (QCT) o de una composición que comprende QCT y al menos otro compuesto polifenólico, preferiblemente resveratrol (RES), para el tratamiento y/o prevención de lesiones o enfermedades que cursan con inflamación, estrés oxidativo y/o neovascularización ocular, preferiblemente del segmento anterior, más preferiblemente de la superficie ocular y aun más preferiblemente del epitelio corneal. La invención también se refiere al uso de la QCT y de dicha composición como agente antimicrobiano, antioxidante y antiinflamatorio en soluciones de limpieza y mantenimiento de lentes de contacto.

Composición para su uso en el tratamiento y/o prevención de la inflamación, el estrés oxidativo y la neovascularización ocular

La presente invención se encuadra en el campo de la oftalmología, específicamente dentro de las composiciones oftálmicas útiles para el tratamiento y/o prevención de lesiones o enfermedades que cursan con inflamación, estrés oxidativo y/o neovascularización ocular, preferiblemente del sistema lagrimal (secretor y excretor) , anejos oculares (párpados, incluyendo las glándulas de Meibomio) y del segmento anterior del ojo, el cual comprende conjuntiva (incluyendo las células productoras de mucinas y las glándulas del sistema lagrimal secundario) , córnea, limbo esclerocorneal, iris, pupila, cristalino, zónula de Zinn, cuerpo ciliar, cámara anterior, humor acuoso, cámara posterior; y más preferiblemente de la superficie ocular, que comprende los epitelios de la córnea, limbo esclero-corneal y conjuntiva, la película lagrimal suprayacente y el estroma subyacente a estas estructuras.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La inflamación ocular es uno de los problemas de mayor incidencia en la patología oftalmológica. El tratamiento de esta afección se puede realizar de forma específica, atacando la etiología, de forma inespecífica, reduciendo los síntomas inflamatorios, o uniendo ambas cosas. En este sentido, los corticosteroides se han utilizado como fármacos de elección en el tratamiento inespecífico de la inflamación ocular, pero los efectos adversos que presentan han planteado la necesidad de incrementar el uso de otros fármacos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (Thadani SM., Foster CS., 2004, Pediatr Drugs, 6: 289-301) . La actividad antiinflamatoria de estos últimos agentes radica en la inhibición reversible de la actividad de la enzima ciclooxigenasa (COX) en sus isoformas COX-1 y COX-2, impidiendo la formación de prostaglandinas, sustancias mediadoras de la inflamación.

La inflamación ocular puede deberse a diversas causas y tener unas características u otras dependiendo de la zona del ojo en la que se desencadene. Puede estar provocada, por ejemplo, por una intervención quirúrgica, sin embargo, ésta es solo una de las causas de la patología, la cual debe tratarse con antiinflamatorios en cualquiera de sus manifestaciones para paliar los síntomas y evitar las graves complicaciones que puede acarrear y que pueden empeorar la calidad de vida de los pacientes. Dichas complicaciones dependen de la localización de la inflamación y pueden ir desde la pérdida de las pestañas, si se da en los párpados, empeoramiento del pronóstico de los traumatismos oculares e incluso ceguera en el caso de uveítis o patología inflamatoria intraocular.

La inflamación puede darse en todas las estructuras de la anatomía ocular. Así, serían susceptibles de verse afectados tanto los anejos oculares como el globo ocular o el nervio óptico, pudiéndose encontrar inflamación tanto de origen infeccioso como no infeccioso. Y así, se hablará de inflamaciones orbitarias, palpebrales, intraoculares (uveítis, también denominadas, según las partes a las que afecte predominantemente, retinitis, coroiditis, papilitis o vasculitis) o inflamaciones de la superficie ocular (blefaritis, conjuntivitis, queratitis, afecciones del limbo esclero-corneal y patología lagrimal, el síndrome de ojo seco (SOS) incluido) .

Se estima que alrededor del 7% de las personas jóvenes padece algún fenómeno de inflamación ocular en España, mientras que en la edad adulta la aparición de otras enfermedades que provocan este fenómeno, como el SOS, hace que su prevalencia aumente hasta el 30% a partir de los 60 años.

El SOS es una enfermedad inflamatoria inmune, crónica, de origen multifactorial que podría originarse en cualquiera de los componentes de la unidad funcional lagrimal, formada por la superficie ocular, las glándulas lagrimales principal y accesorias y la inervación de interconexión entre ellas -ramas aferentes y eferentes-, y que, en algún momento, provoca daño en la superficie ocular (epitelios de córnea, limbo esclero-corneal y conjuntiva, película lagrimal suprayacente y estroma subyacente a estas estructuras) que se detectan con las pruebas convenientes.

En cuanto a la neovascularización ocular, ésta se encuentra ligada directamente al estímulo de la hipoxia, a la necrosis tisular y a la activación de complejas cascadas de interacción entre citoquinas/quimioquinas (Ej: IL-8) y factores de crecimiento estimuladores de la formación de neovasos (VEGF, bFGF, TGF-a, PDGF, IGF) . Todos estos eventos son desencadenados, más frecuentemente, por inflamación intensa y/o prolongada y/o recurrente, independientemente de la causa que la origine. Por ejemplo, un evento agudo y muy intenso como una causticación (quemadura química) o un evento menos intenso pero recurrente (queratitis herpética) o prolongado (SOS severo) podrán ser el origen de una neovascularización corneal. En los últimos años, estudios de investigación en neovascularización han demostrado una interrelación directa entre citoquinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular (integrinas) y metaloproteinasas (MMP) . Dichas MMP cumplen un rol esencial en la invasión tisular por neovasos en diferentes enfermedades corneales (inflamatorias, autoinmunes, infecciosas) , por lo que la inhibición de las MMP por los inhibidores naturales (o TIMPs) y por drogas inhibidoras de MMP, resultaría en la inhibición de la neovascularización.

Uno de los casos en que puede aparecer neovascularización es, por ejemplo, cuando se produce la destrucción extensa de la superficie corneal, y en especial de las células madre pluripotenciales localizadas a nivel del limbo esclero-corneal, lo que llevaría a la pérdida de la re-epitelización corneal normal y finalmente a una conjuntivalización o pannus corneal con una invasión por neovasos. Este proceso, en la actualidad, se define como Síndrome de Insuficiencia Límbica (SIL) .

Los hallazgos experimentales (in vitro e in vivo) , que permiten una mejor comprensión de la biología molecular de la neovascularización y cicatrización, han ayudado a realizar nuevos tratamientos médicos con drogas que inhiben factores de crecimiento angiogénicos o MMP, así como con el uso de nuevos factores de crecimiento que inhiben la neovascularización (“Pigment Epithelium Derived Factor” o PEDF) , y mediante tratamientos quirúrgicos tales como el trasplante de células limbares y membrana amniótica.

En lo que se refiere al estrés oxidativo, las especies de oxígeno reactivas (ROS) , que producen efectos adversos a nivel celular, se generan por múltiples mecanismos endógenos, como por ejemplo, las reacciones inflamatorias o la isquemia; y exógenos, como por ejemplo, la exposición a la luz ultravioleta. A nivel ocular, cabe destacar por ejemplo el proceso inflamatorio de la unidad funcional lagrimal que se produce en el SOS, el cual tiene asociado un proceso oxidativo que tiene lugar en la superficie ocular.

En referencia a la película lagrimal, la capa lipídica está formada por ésteres de colesterol y fosfolípidos. Si tenemos en cuenta que la capa lipídica está en contacto directo con el aire y los procesos de oxidación que sufren los lípidos en presencia de moléculas radicalarias, la generación de ROS en el proceso oxidativo inflamatorio puede degradar los ácidos grasos, aumentado la evaporación de la capa acuosa de la película lagrimal. Esto se corrobora con el aumento de la concentración de peroxidasa lipídica en la superficie ocular.

Además de las ROS, existe también la formación de especies oxidantes relativas al nitrógeno. El óxido nítrico y las especies oxidantes relativas al nitrógeno pueden tener un papel muy importante en el SOS. La expresión de la óxido nítrico sintasa 2 y 3 (NOS2, NOS3) en el epitelio conjuntival está aumentada en el SOS respecto al epitelio conjuntival de ojos sanos, lo que agrava la sintomatología.

Este proceso oxidativo produce una elevada concentración, y por ello una elevada actividad, de mieloperoxidasa (MPO) y xantina oxidoreductasa/xantina oxidasa en el epitelio conjuntival, entre otras. Dichas enzimas generan especies radicalarias que podrían estar implicadas en los procesos oxidativos que ocurren en el SOS. Además, la concentración de las enzimas antioxidantes, encargadas de neutralizar las moléculas radicalarias, se encuentra disminuida en el ojo seco, lo que podría contribuir aun más al daño oxidativo producido en el proceso inflamatorio.

Por otro lado, los compuestos polifenólicos, dentro de los cuales se encuentran los polifenoles flavonoides y no flavonoides, son compuestos cuya característica principal es la presencia de grupos... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende quercetina, o cualquiera de sus sales o derivados, y al menos otro compuesto estilbenoide, o cualquiera de sus sales o derivados.

2. Composición según la reivindicación 1 donde el otro compuesto estilbenoide es resveratrol, o cualquiera de sus sales o derivados.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la elaboración de un medicamento.

5. Uso de la composición según la reivindicación 4 donde el medicamento está formulado para su administración oftálmica.

6. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención de la inflamación ocular.

7. Uso de la composición según la reivindicación 6 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención de la inflamación del segmento anterior y/o de la glándula lagrimal principal.

8. Uso de la composición según la reivindicación 7 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención de la inflamación de la superficie ocular.

9. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención del estrés oxidativo ocular.

10. Uso de la composición según la reivindicación 9 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención del estrés oxidativo del segmento anterior.

11. Uso de la composición según la reivindicación 10 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención del estrés oxidativo de la superficie ocular.

12. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención de la neovascularización ocular.

13. Uso de la composición según la reivindicación 12 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención de la neovascularización del segmento anterior.

14. Uso de la composición según la reivindicación 13 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención de la neovascularización de la córnea.

15. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14 donde el medicamento es para el tratamiento y/o prevención de síndrome de ojo seco, blefaritis, disfunción de las glándulas de Meibomio, meibomitis, procesos alérgicos oculares, distrofias corneales, conjuntivitis, alteración de la superficie ocular por el uso de lentes de contacto, enfermedades autoinmunes que afecten al segmento anterior del ojo, postcirugía del segmento anterior, quemaduras o lesiones o patologías oculares producidas por radiación ultravioleta.

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FIG. 7