Composición líquida de colorímetro de bloque biodegradable para sistema de administración fármaco y proceso para la preparación de la misma.

Una composición polimérica líquida para la formación de un implante que contienen fármaco péptido oproteína en un cuerpo vivo,

dicha composición comprendiendo un derivado de polietilenglicol líquidobiocompatible soluble en agua, un copolímero de bloque biodegradable que es insoluble en agua pero solubleen dicho derivado de polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua y un fármaco de péptido oproteína,

en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene la siguiente fórmula (I):

R1-XCH2CH2(OCH2CH2)1-X-R1 (I)

en la que R1es CO(CH2)mCH3, en la que m es un número entero de 0 a 17; X es O, NH o S; y 1 es un númeroentero de 1 a 100o

en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene la siguiente fórmula (II):

R2OOC(CH2)QC(O)(OCH2CH2)p-OC(O)(CH2)QCOOR2 (II)

en la que R2 es (CH2)xCH3, en la que x es un número entero de 0 a 17, H, Na, Ca, Mg o Zn;

p es un número entero de 1 a 100; y q es un número entero de 0 a 6, y

en el que el copolímero de bloque biodegradable tiene un peso molecular medio en el rango de 1.000 a10.000 Daltons

Composición líquida de colorímetro de bloque biodegradable para sistema de administración fármaco y proceso para la preparación de la misma Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición polimérica líquida tal como se define en la reivindicación 1 para la formación de un implante que contiene fármaco péptido o proteína en un cuerpo vivo, dicha composición que comprende un derivado de polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua, un copolímero de bloque biodegradable que es insoluble en agua pero soluble en dicho derivado de polietileno líquido biocompatible soluble en agua glicol y un fármaco de péptido o proteína, en el que cuando se inyecta en un cuerpo vivo, la composición forma un implante polimérico que contiene la sustancia fisiológicamente activa que libera gradualmente la sustancia fisiológicamente activa y luego se descompone en materiales inofensivos para el cuerpo humano.

Antecedentes de la invención Polímeros biodegradables biocompatibles han sido ampliamente utilizados en el campo de la medicina como suturas quirúrgicas, membranas de inducción regenerativas de tejido, membranas de protección para el tratamiento de heridas, y los sistemas de administración de fármacos. Entre los polímeros biodegradables, polilactida (PLA) , poliglicolida (PGA) y un copolímero (PLGA) de lactida y glicolida han sido objeto de muchos estudios y están disponibles comercialmente, ya que tienen una buena biocompatibilidad y son descomponibles en el cuerpo a materiales inofensivos tales como dióxido de carbono, agua, etcétera.

Un ejemplo de un sistema de administración de fármaco polimérica biodegradable es un sistema en el que un fármaco está contenido en una matriz de polímero biodegradable que tiene la desventaja de tener que ser implantado a través de la cirugía. En la forma de sistemas de administración de fármacos inyectables, microesferas poliméricas y nanoesferas son conocidos en la técnica. Sin embargo, dichos sistemas tienen desventajas en cuanto a que requieren métodos especiales de preparación. Además, ya que los polímeros biodegradables utilizados sólo se pueden disolver en disolventes orgánicos la preparación requiere el uso de disolventes orgánicos nocivos para el cuerpo humano y por lo tanto cualquier disolvente residual que queda después de la preparación de las microesferas debe ser eliminado por completo. Además, algunos medicamentos, tales como polipéptidos y las proteínas pueden perder su actividad fisiológica después de ponerse en contacto con disolventes orgánicos.

La patente US nº 5.384.333 divulga una composición de administración de fármacos inyectable en la que una sustancia farmacológicamente activa está contenida en un copolímero que comprende una parte hidrófila y una parte hidrófoba. La composición está en un estado sólido a temperaturas que varían desde 20°C a 37°C y se encuentra en un estado fluido a temperaturas que van desde 38°C a 52°C. La composición tiene que ser calentado a una temperatura relativamente alta como 38°C a 52°C, inmediatamente antes de su uso y es difícil de distribuir uniformemente el medicamento en la composición polimérica.

La patente US nº 5.612.052 divulga una composición de copolímero de bloque que se caracteriza por un poliéster hidrófobo (A) y un óxido de polietileno hidrófilo (B) que se combinan en la forma de un tribloque A-B-A, que se hidrata a continuación poniéndolo en contacto con agua que entonces forma un hidrogel. Sin embargo, el fármaco incorporado en esta composición se libera rápidamente y por lo tanto se requiere un medio especial de la utilización de partículas finas separadas biodegradables que contienen el fármaco, en forma de una suspensión.

La patente US nº 5.702.717 divulga un sistema para la entrega de las proteínas que contienen copolímeros de bloque de tipo A-B-A que comprenden poliésteres biodegradables hidrófobos (A) y de óxido de polietileno hidrófilo polimérico (B) , que se someten a transición de fase sol-gel en una solución acuosa a temperaturas y concentraciones particulares. Este sistema se aprovecha de una propiedad térmica de los copolímeros de bloques en el que se disuelven en agua a temperaturas por debajo de 20°C y se someten a transición de fase para formar un gel a temperaturas por encima de aproximadamente 30°C. Por lo tanto, este sistema utiliza una composición en la que el fármaco se disuelve junto con los polímeros en una solución acuosa a temperaturas bajas, la solución resultante se inyecta entonces en un cuerpo humano a través de una jeringa. A la temperatura corporal, los polímeros sufren transición de fase para formar un gel y a continuación, los fármacos incorporados en el mismo se libera lentamente. Dado que los polímeros son biodegradables, la preparación de esta composición no requiere el uso de disolventes orgánicos o cualquier métodos especiales y la composición se puede esterilizar simplemente mediante el uso de un filtro de membrana. Sin embargo, este método tiene varios inconvenientes en que, dado que los constituyentes de los copolímeros de bloques son polímeros degradables y se pueden hidrolizar con agua, no pueden ser comercializados en forma de una solución acuosa polimérica. Además, puesto que la composición tiene que ser disuelto en agua antes de su uso que requiere que más de media hora, es difícil para esta composición a ser convertido en un producto comercial. Por otra parte, ya que el agua es el constituyente principal, a pesar de que es adecuado como un sistema de administración para la administración a largo plazo de medicamentos y fármacos de péptido o proteína que son poco solubles en agua, no es una composición adecuada para ser utilizada como un implante biodegradable ya que desde medicamentos mono-moleculares acuosas se liberan rápidamente durante cortos períodos de tiempo.

La patente US nº 5.599.552 divulga una composición en la que un polímero termoplástico biodegradable insoluble en agua se disuelve en un disolvente orgánico miscible en agua, y la composición resultante puede ser implantado en el que a continuación se somete a una transición de fase al entrar en contacto con agua o fluidos corporales. Sin embargo, el inconveniente es que es difícil de usar debido a que un disolvente orgánico mono-molecular se utiliza para disolver el polímero termoplástico biodegradable. La mayoría de los disolventes nano orgánicos, tales como Nmetil-2-pirrolidona, lactato de etilo, dimetilsulfóxido, etcétera, causan efectos secundarios tales como deshidratación de células y necrosis de tejidos, etcétera y también pueden causar dolor severo en los sitios de aplicación.

La patente US nº 5.607.686 divulga una composición polimérica líquida preparada mediante la mezcla de un polímero líquido hidrófilo, en lugar de un disolvente orgánico mono-molecular, con un polímero hidrófobo insoluble en agua. Cuando se pone en contacto con agua, la composición se somete a una fase de transición y forma un implante y por lo tanto no causa una la reducción rápida del volumen y no tiene efectos secundarios especiales debido a la buena cito-compatibilidad del óxido de polietileno de peso molecular bajo. Sin embargo, los polímeros hidrófobos insolubles en agua utilizados no son biodegradables. Además, la preparación de la composición requiere calentamiento a aproximadamente 80°C con el fin de lograr un mezclado uniforme del polímero hidrófobo insoluble en agua y el polímero líquido hidrófilo. Por lo tanto, este sistema puede ser adecuado para su uso para la prevención de adherencia y la protección de herida sin ningún tipo de sustancia fisiológicamente activa, pero no es adecuado para la administración de sustancias fisiológicamente activas, en particular medicamentos de proteínas de péptidos o proteínas porque medicamentos de péptidos o proteínas pierden sus actividades a altas temperaturas Además, los medicamentos de proteínas son solubles en agua, por lo tanto, es muy difícil incorporar los uniformemente en la composición. Además, no se divulga en esta patente cómo los fármacos o sustancias fisiológicamente activas se pueden incorporar de manera uniforme en la composición polimérica. En particular, aunque la polilactida, poliglicolida y sus copolímeros se pueden mezclar con polietilenglicol a altas temperaturas de 80°C con el fin de obtener una composición uniforme, la composición se somete a separación de fases cuando se deja por un largo período de tiempo debido a la baja afinidad de la polilactida, la poliglicolida o sus copolímeros con polietilenglicol. Por lo tanto, es muy difícil mantener una composición uniforme.

Etapas de esterilización son necesarias en la preparación de formulaciones de implante.... [Seguir leyendo]

1. Una composición polimérica líquida para la formación de un implante que contienen fármaco péptido o proteína en un cuerpo vivo, dicha composición comprendiendo un derivado de polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua, un copolímero de bloque biodegradable que es insoluble en agua pero soluble en dicho derivado de polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua y un fármaco de péptido o proteína, en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene la siguiente fórmula (I) :

R1-XCH2CH2 (OCH2CH2) 1-X-R1 (I) 10

en la que R1es CO (CH2) mCH3, en la que m es un número entero de 0 a 17; X es O, NH o S; y 1 es un número entero de 1 a 100

o 15 en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene la siguiente fórmula (II) :

R2OOC (CH2) QC (O) (OCH2CH2) p-OC (O) (CH2) QCOOR2 (II)

en la que R2 es (CH2) xCH3, en la que x es un número entero de 0 a 17, H, Na, Ca, Mg o Zn; 20 p es un número entero de 1 a 100; y q es un número entero de 0 a 6, y

en el que el copolímero de bloque biodegradable tiene un peso molecular medio en el rango de 1.000 a 10.000 Daltons.

2. La composición de la reivindicación 1, en el que el derivado de polietilenglicol líquido está dentro del rango del 10 al 95% en peso; el copolímero de bloque biodegradable es dentro del rango del 5 al 80% en peso; el fármaco de péptido o proteína está dentro del rango del 1 al 40% en peso en base al peso total de dicha composición, y en el que dicho copolímero de bloque biodegradable se solubiliza por el derivado de polietilenglicol líquido.

3. La composición de la reivindicación 2, en el que el derivado de polietilenglicol líquido está dentro del rango del 30 al 70% en peso; el copolímero de bloque biodegradable es dentro del rango del 20 al 50% en peso; el fármaco de péptido o proteína está dentro del rango del 1 al 30% en peso en base al peso total de dicha composición.

4. La composición de la reivindicación 1, en el que el copolímero de bloque biodegradable es un copolímero de di- o tri-bloque que comprende un componente de bloque A de polímero hidrófobo biodegradable y un componente de bloque B de polímero hidrófilo, y en el que dicho copolímero de bloque biodegradable se solubiliza por el derivado de polietilenglicol líquido.

5. La composición de la reivindicación 4, en el que el polímero hidrófobo de bloque A es un miembro seleccionado del grupo que consiste en L-polilactida (L-PLA) , D, L-polilactida (D, L-PLA) , un copolímero de L-o D, L-lactida con glicólido (PLLGA o PDLLGA) , poliglicolida (PGA) , policaprolactona (PCL) , un copolímero de ácido láctico con caprolactona (PLCL) , polihidroxi ácido butírico (PHB) , un copolímero de 1, 4-dioxano-2 -one con lactida (PLDO) , y poli (p-dioxanona) (PDO) .

6. La composición de la reivindicación 4 o 5, en el que el polímero hidrófobo de bloque A tiene un peso molecular medio en el rango de 500 a 5000 Daltons.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el polímero hidrófilo de bloque B es un

miembro seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol (PEG) , un copolímero de glicol de etileno y glicol de propileno y derivados de los mismos.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que el polímero hidrófilo de bloque B tiene un peso molecular medio en el rango de 500 a 5000 Daltons. 55

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en el que el polímero hidrófilo de bloque B está dentro del rango del 20 al 80% en peso basado en el peso total del copolímero de bloque biodegradable.

10. La composición de la reivindicación 1, en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene un peso molecular 60 medio en el rango de 200 a 1000 Daltons.

11. La composición de la reivindicación 1, en el que el fármaco de péptido o proteína es un miembro seleccionado del grupo que consiste en la hormona de crecimiento humana (hGH) , hormona de crecimiento porcina (pGH) , factor de crecimiento de leucocitos (G-CSF) , factor de crecimiento de eritrocitos (EPO) , factor

de crecimiento de macrófagos (M-CSF) , factor de necrosis tumoral (TNF) , factor de crecimiento epitelial (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , el interferón-a, , y (IFN-a, , y) , interleucina-2 (IL-2) , calcitonina, factor de crecimiento nervioso (NGF) , factores de liberación de hormona de crecimiento, angiotensina, hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH) , agonista de LHRH, insulina, hormona de liberación de tirotropina (TRH) , angiostatina, endostatina, somatostatina, glucagón, endorfina, bacitracina,

mergain, colistina, anticuerpos monoclonales, vacunas, factor de crecimiento de hueso (BMP) y mezclas de los mismos.

12. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, sales inorgánicas, azúcares, polímeros naturales y mezclas de los mismos.

13. La composición de la reivindicación 12, en el que el tensioactivo es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en polisorbato, dodecilsulfato de sodio, polivinilpirrolidona, poloxámeros, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, polioxietilen alquil éter y mezclas de los mismos.

14. La composición de la reivindicación 12, en el que la sal inorgánica es un miembro seleccionado del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de zinc, cloruro de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de zinc, acetato de zinc, lactato de zinc, hidróxido de magnesio, cloruro de aluminio, hidróxido de aluminio, óxido de zinc y mezclas de los mismos.

15. La composición de la reivindicación 12, en el que el azúcar es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en manitol, sorbitol, glucosa, xilitol, trehalosa, sorbosa, sacarosa, galactosa, dextrano, dextrosa, fructosa, lactosa y mezclas de los mismos.

16. La composición de la reivindicación 12, en el que el polímero natural se selecciona del grupo que consiste en ciclodextrina, gelatina, albúmina, ácido hialurónico, quitosano, carboximetilcelulosa de sodio y mezclas de los mismos.

17. La composición de la reivindicación 12, en el que el aditivo está dentro del rango del 0, 01 al 10% en peso en base al peso total de dicha composición.

18. Un implante formado a partir de la composición de una de las reivindicaciones 1 a 17.

19. Un proceso para preparar una composición polimérica líquida para un implante que comprende las etapas de

mezclar y disolver un derivado polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua, un copolímero de bloque biodegradable que es insoluble en agua pero soluble en dicho derivado de polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua, y un fármaco de péptido o proteína, en un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico y agua para obtener una solución polimérica en el que la relación del disolvente orgánico y el agua está dentro del rango de 0, 2/0, 8 a 0, 8/0, 2; esterilizar la solución polimérica por filtración a través de una membrana y eliminar el disolvente orgánico por liofilización o evaporación de la solución polimérica filtrada a presión reducida, en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene la siguiente fórmula (I) :

R1-XCH2CH2 (OCH2CH2) 1-X-R1 (I)

en la que R1 es CO (CH2) mCH3, en la que m es un número entero de 0 a 17; X es O, NH o S; y 1 es un número entero de 1 a 100 o en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene la siguiente fórmula (II) :

R2OOC (CH2) qC (O) (OCH2CH2) p-OC (O) (CH2) qCOOR2 (II)

en la que R2 es (CH2) xCH3, en la que x es un número entero de 0 a 17, H, Na, Ca, Mg o Zn; p es un número entero de 1 a 100; y q es un número entero de 0 a 6 y 55 en el que el copolímero de bloque biodegradable tiene un peso molecular medio en el intervalo de 1.000 a 10.000 Daltons.

20. Un proceso para preparar una composición polimérica líquida para un implante que comprende las etapas de preparar cada solución de un derivado polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua, un copolímero de bloque biodegradable que es insoluble en agua pero soluble en dicho derivado de polietilenglicol líquido biocompatible soluble en agua, y un fármaco de péptido o proteína, en un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico y agua para obtener una solución en la que la relación entre el disolvente orgánico y el agua está dentro del rango de 0, 2/0, 8 a 0, 8/0, 2; esterilizar la solución respectiva por filtración a través de una membrana; mezclar la solución filtrada y eliminar el disolvente orgánico por evaporación o liofilización de 65 la solución mezclada a presión reducida, en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene la siguiente fórmula (I) : R1-XCH2CH2 (OCH2CH2) 1-X-R1 (I)

en la que R1 es CO (CH2) mCH3, en la que m es un número entero de 0 a 17; X es O, NH o S;

y 1 es un número entero de 1 a 100

o en el que el derivado de polietilenglicol líquido tiene la siguiente fórmula (II) :

R2OOC (CH2) qC (O) (OCH2CH2) p-OC (O) (CH2) qCOOR2 (II) 10

en la que R2 es (CH2) xCH3, en la que x es un número entero de 0 a 17, H, Na, Ca, Mg o Zn;

p es un número entero de 1 a 100; y q es un número entero de 0 a 6, y

en el que el copolímero de bloque biodegradable tiene un peso molecular medio en el intervalo de 1.000 a 10.000 Daltons. 15

21. El proceso de la reivindicación 19 ó 20, en el que el disolvente orgánico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, acetona, ácido acético, dimetil acetamida, etanol, isopropanol, dioxano y mezclas de los mismos.

22. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que la membrana de filtro tiene un tamaño de poro dentro del rango de 0, 8 a 0, 22 micras.