Formulación farmacéutica para aumentar la solubilidad de compuestos de 10-hidroxicamptotecina en disolventes polares no acuosos.

Una formulación inyectable para aumentar la solubilidad de un compuesto de 10-hidroxicamptotecina en undisolvente polar no acuoso,

que comprende el compuesto de 10-hidroxicamptotecina de Fórmula (1a) o 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38):

en la que el compuesto de 10-hidroxicamptotecina de Fórmula (1a) está opcionalmente sustituido con alcoxi, aciloxi,hidroxi, acilo, halo, amido o ciano en la posición 9 u 11 del anillo A, o en la posición 7 del anillo B;

un compuesto de amina cuyo valor de pKa es de 7,4 o más, elegido del grupo formado por mono, di o trietanolamina,mono, di o triisopropanolamina, trometamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, dietilamina, dipropilamina,dibutilamina, y mezcla de las mismas; y

un disolvente polar no acuoso elegido del grupo formado por etanol, propilenglicol, polietilenglicol liquido con un pesomolecular de 200 a 1.000 daltons, glicerina, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilisosorbida y mezclas delos mismos.

Formulación farmacéutica para aumentar la solubilidad de compuestos de 10-hidroxicamptotecina en disolventes polares no acuosos

Ámbito técnico

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de 10hidroxicamptotecina y un compuesto de amina cuyo valor de pKa es de 7, 4 o más para aumentar la solubilidad del compuesto de 10-hidroxicamptotecina en un disolvente polar no acuoso, según se define en las reivindicaciones.

Antecedentes de la técnica

Camptotecina; (S) -4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3’, 4’:6, 7]indolicin[1, 2-b]quinolin-3, 14 (4H, 12H) -diona) es un inhibidor

prototipo de la topoisomerasa 1 de ADN, y es conocido como una potente medicina antineoplásica. La camptotecina tiene una estructura estándar tal que el hidroxilo y el etilo están sustituidos en una posición de C20 en la estructura central que contiene cinco anillos conectados de A a E, según se muestra en la siguiente fórmula 1:

El compuesto de camptotecina tiene una solubilidad muy baja en agua, así como en disolventes orgánicos, tales

como etanol, diclorometano, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, etc. que se usan generalmente para la formulación. También, la camptotecina es activada en condiciones ácidas, dado que el anillo E de la misma existe en forma de una lactona, mientras que es inactiva en disolución acuosa alcalina dado que el anillo E existe en la forma inactiva de un anión carboxi. La solubilidad de la forma inactiva del anión carboxi en agua es de 4 mg/ml o más, pero la de la forma de lactona activa no es mayor de 10 !g/ml.

Particularmente, la 10-hidroxicamptotecina (el compuesto de fórmula la) con un grupo hidroxilo fenólico en la posición 10 del anillo A está ionizada en disolución básica cuyo pH es de 8 a 12, y por lo tanto puede aumentarse la solubilidad del compuesto de camptotecina en un disolvente polar. Sin embargo, si la disolución básica anterior es una disolución acuosa, un ión hidroxilo ataca el anillo de lactona del compuesto de camptotecina, formando así el compuesto de camptotecina de fórmula 2 en forma de un anión carboxi, y convertido en la forma inactiva (véase la

Ecuación de reacción 1) :

Como se muestra anteriormente, el compuesto de camptotecina tiene una altamente potente actividad antineoplásica, pero su uso para la terapia antineoplásica está limitado, ya que la forma activa del compuesto de camptotecina tiene una solubilidad muy baja en agua. Por lo tanto, con objeto de usar el compuesto de camptotecina

como una medicina para tratar enfermedades, es necesario aumentar la solubilidad del compuesto de camptotecina en un disolvente manteniendo la estructura de la lactona, es decir, en su forma activa.

Por ejemplo, la 7-etil-10-hidroxicamptotecina (el compuesto de fórmula 1b) se conoce como SN-38, y es un metabolito activo del Irinotecan (CPT-11) que es un agente antineoplásico comercializado.

Se sabe que el SN-38 destruye las células combinándose con la topoisomerasa I, una enzima que participa en el proceso de división celular, e inhibiendo la síntesis del ADN durante la división celular. Sin embargo, la solubilidad del SN-38 en agua no es mayor de 10 ug/ml, y como tal es difícil desarrollar el SN-38 como un producto clínico. Por

lo tanto, se ha desarrollado y comercializado el CPT-11, que aumenta la solubilidad del SN-38 en agua elaborándolo como un profármaco. Después de su administración en el cuerpo humano, el CPT-11 es metabolizado por la carboxiesterasa en el hígado o en la célula cancerosa, y convertido en el SN-38 con actividad fisiológica que muestra efectos antineoplásico os. Sin embargo, la proporción de conversión del CPT-11 en el SN-38 con dicha actividad en el cuerpo humano es de sólo aproximadamente del 2 al 8%.

Por otro lado, se ha averiguado que la actividad del SN-38 para inhibir la topoisomerasa I es mayor que la del CPT11 en aproximadamente 1.000 veces, y la citotoxicidad in vitro del SN-38 es mayor que la del CPT-11 en unas 2.000 veces. También se sabe que el efecto del SN-38 inhibiendo la acetilcolina, que provoca diarrea, es mucho menor que el del CPT-11, y por lo tanto la posibilidad de provocar diarrea, que es uno de los principales efectos secundarios del CPT-11, es muy baja.

El SN-38 existe en la forma activa de una lactona en condiciones ácidas, y existe en la forma inactiva de un anión carboxi en condición alcalina, dependiendo del pH de la disolución acuosa. Se sabe que la solubilidad en agua del SN-38 en forma del anión carboxi es de 4 o más mg/ml, pero que la del SN-38 en la forma activa de lactona no es mayor de 10 !g/ml. Por lo tanto, si los compuestos de camptotecina pueden solubilizarse a una concentración mayor de la clínicamente significativa manteniendo la forma activa de una lactona, pueden desarrollarse como un agente

antineoplásico muy superior. Por lo tanto, ha habido amplios estudios para solubilizar los compuestos de camptotecina. Por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nº 5.447.936, 5.859.023, 5.674.874, 5.958.937 y 5.900.419 desvelan composiciones para solubilizar compuestos de camptotecina que comprenden el SN-38 en disolventes orgánicos polares tales como dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilisosorbida, etc. Sin embargo, la inyección de dicho disolvente orgánico polar en los vasos sanguíneos está extremadamente limitada debido a

algunos inconvenientes como que la cantidad de disolvente usable para el cuerpo humano está limitada y que el fármaco es extraído en el momento de mezclarlo con agua. También, la patente publicada de EE.UU. Nº 2003215492 desveló una composición formulada en liposomas complejando el SN-38 con un lípido. El procedimiento usado en ese documento es formar el SN-38 en forma de una lactona en condiciones de pH ácido, después formar el SN-38 en forma de un anión carboxi en una disolución acuosa a pH 8 ~ 10 y formularlo en un liposoma. También,

Zhang, y col. [International Journal of Pharmaceutics, 270 (2004) , págs. 93-107] desvelaron una formulación en liposoma de LE-SN-38 que contenía el SN-38, y Williams, y col. [Journal of Controlled Release, 91 (2003) , págs. 167-172] desvelaron una formulación en nanopartículas que contenía el SN-38.

El documento WO 2004/087115 desvela sistemas de administración que usan vehículos liposómicos que se asocian de forma estable con al menos fluoropirimidina y una camptotecina soluble en agua.

Herben y col. (J. Liq Chrom. & Rel. Technol., 21 (10) : 1541-1558 (1998) ) describen un procedimiento mediante cromatografía líquida de alta de resolución (HPLC) sensible para la determinación de las formas de lactona y carboxilato del fármaco antineoplásico irinotecan (CPT-11) y su metabolito activo SN-38 en plasma, después de la infusión intravenosa del CPT-11.

El documento WO 00/59475 describe composiciones y procedimientos para la administración mejorada de agentes 40 terapéuticos hidrófobos ionizables, que son en particular adecuados para su uso como formas de dosificación oral.

Sin embargo, permanece la necesidad de desarrollar un procedimiento para solubilizar la 10-hidroxicamptotecina a una concentración mayor de la clínicamente significativa manteniendo la forma activa.

Desvelación de la invención

Sujeto técnico

45 Los presentes inventores han realizado estudios continuos para desarrollar un procedimiento para solubilizar un compuesto de 10-hidroxicamptotecina a una concentración más clínicamente significativa manteniendo la forma activa. Como resultado, confirmaron que si se añade un compuesto de amina con un valor de pKa de 7, 4 o más a una 10-hidroxicamptotecina, el ataque nucleófilo de la base al grupo lactona del compuesto de camptotecina no se produce, y por lo tanto el grupo de lactona se conserva, manteniendo la actividad del fármaco, y también se ioniza el grupo hidroxilo de la posición 10 a un anión fenólico, y por lo tanto puede aumentarse la solubilidad en un disolvente orgánico polar. Por lo tanto, los presentes inventores completaron la presente invención.

El objeto de la presente invención es proporcionar una formulación para aumentar la solubilidad de un compuesto de 10-hidroxicamptotecina que comprende el compuesto de 10-hidroxicamptotecina y un compuesto de amina cuyo valor de pKa es de 7, 4 y más, en... [Seguir leyendo]

1. Una formulación inyectable para aumentar la solubilidad de un compuesto de 10-hidroxicamptotecina en un disolvente polar no acuoso, que comprende el compuesto de 10-hidroxicamptotecina de Fórmula (1a) o 7-etil-10hidroxicamptotecina (SN-38) :

en la que el compuesto de 10-hidroxicamptotecina de Fórmula (1a) está opcionalmente sustituido con alcoxi, aciloxi, hidroxi, acilo, halo, amido o ciano en la posición 9 u 11 del anillo A, o en la posición 7 del anillo B; un compuesto de amina cuyo valor de pKa es de 7, 4 o más, elegido del grupo formado por mono, di o trietanolamina, mono, di o triisopropanolamina, trometamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, dietilamina, dipropilamina,

dibutilamina, y mezcla de las mismas; y un disolvente polar no acuoso elegido del grupo formado por etanol, propilenglicol, polietilenglicol liquido con un peso molecular de 200 a 1.000 daltons, glicerina, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilisosorbida y mezclas de los mismos.

2. La formulación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de 10-hidroxicamptotecina es 1015 hidroxicamptotecina o 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38) .

3. La formulación según la reivindicación 1, que comprende de 1 a 100 equivalentes del compuesto de amina por 1 equivalente de 10-hidroxicamptotecina.

4. La formulación según la reivindicación 1, en la que la concentración del compuesto de 10-hidroxicamptotecina es de 0, 1 a 5 mg/ml.

5. La formulación según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un tensioactivo.

6. La formulación según la reivindicación 5, en la que el contenido en tensioactivo es de una proporción ponderal de 1 a 1.000 con respecto a la 10-hidroxicamptotecina.

7. La formulación según la reivindicación 5, en la que el tensioactivo se elige del grupo formado por éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, derivado de polioxietileno de aceite de ricino, éter de alquilpolioxietileno, succinato de

d-a-tocoferil polietilenglicol, 12-hidroxiestearato de polietilenglicol, poloxámero, copolímero en bloque anfifílico formado por bloque de polímero hidrófilo (A) el bloque de polímero hidrófobo (B) , y mezclas de los mismos, y en el que el bloque de polímero hidrófilo (A) es polialquilenglicol o derivados del mismo, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona o poliacrilamida, y el bloque de polímero hidrófobo (B) es poliéster, polianhídrido, ácido poliamino, poliortoéster o polifosfaceno.

8. La formulación según la reivindicación 7, que comprende poloxámero o copolímero en bloque anfifílico formado por un bloque de polímero hidrófilo (A) y un bloque de polímero hidrófobo (B) como tensioactivo, y que comprende adicionalmente un agente apelmazante para la liofilización, en el que la formulación está en la forma liofilizada.

9. La formulación según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un aceite hidrófobo.

10. La formulación según la reivindicación 9, en la que el aceite hidrófobo se elige del grupo formado por tocoferol,

benzoato de bencilo, aceite de semilla de sésamo, aceite de ricino, aceite de semilla de soja, aceite de semilla de algodón, triglicérido y mezclas de los mismos.

11. La formulación inyectable según la reivindicación 1, en la que la formulación se diluye o se reconstituye con una disolución acuosa de forma que la concentración del compuesto de 10-hidroxicamptotecina está en el intervalo de 0, 1 a 0, 5 mg/ml, y el pH está en el intervalo de 3 a 12.

12. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un agente antineoplásico.