Composición de prostaglandina estabilizada.

Un procedimiento para la estabilización de misoprostol en un dispositivo de administración farmacéutico quecomprende un hidrogel de poliuretano,

que comprende

- lograr un contenido en agua del hidrogel de menos de un 1 % en peso; y

- almacenar el dispositivo de administración a una temperatura por encima de 4 ºC.

Composición de prostaglandina estabilizada

Campo de la invención La presente invención proporciona un dispositivo de administración farmacéutico que comprende un análogo de 5 prostaglandina PGE1 sintético, tal como misoprostol o análogos o derivados de la misma y un hidrogel de poliuretano; y también usos y procedimientos de preparación de dicho dispositivo.

Antecedentes de la invención Las prostaglandinas son un grupo de lípidos, que son ácidos grasos modificados unidos a un anillo de 5 miembros y con actividades biológicas/farmacéuticas adecuadas para una variedad de usos terapéuticos. Dichos usos incluyen trastornos de salud reproductores y trastornos ligados a la respuesta inflamatoria. Sin embargo, a menudo las prostaglandinas son inestables en condiciones ambientales y a veces han resultado ser difíciles de almacenar y producir de una forma adecuada para un uso farmacéutico/terapéutico.

Una formulación de prostaglandina, que permite la liberación controlada del compuesto activo para uso terapéutico se describe en las memorias descriptivas de las patentes GB 2047093 y GB 2047094. Dichas formulaciones usan hidrogeles, 15 que son vehículo de administración de liberación sostenida; y en particular, materiales de poliuretano reticulados "sólidos" que tienen la capacidad de hincharse y absorber varias veces su propio peso de agua manteniendo al mismo tiempo su integridad física. Se han proporcionado las formulaciones como óvulos vaginales para administrar dinoprostona (una prostaglandina PGE2) al cuello uterino para que madure antes de la inducción del parto, y está disponible con las marcas registradas Propess® y Cervidil®. El óvulo vaginal está encerrado en una bolsa reticular y normalmente permanece en su sitio en el cuello uterino durante hasta 24 horas. Sin embargo, esta prostaglandina, aún cuando está cargada en dichos hidrogeles, de algún modo es inestable a temperatura ambiente y por tanto, el óvulo vaginal se almacena, en general, a temperaturas de alrededor de -20 ºC.

Se han realizado varios esfuerzos por proporcionar formulaciones estabilizadas de prostaglandinas en general. Las prostaglandinas PGE2 tienden a ser más inestables que las prostaglandinas PGE1.

El misoprostol es un análogo de prostaglandina sintético; en particular, un análogo de prostaglandina PGE1 citoprotector. El misoprostol es un compuesto representado por las siguientes fórmulas estereoisómeras:

El misoprostol en su estado físico es un aceite, que es difícil de formular e inestable a temperatura ambiente. El misoprostol posee propiedades protectoras de mucosa y es un inhibidor de la secreción de ácido gástrico. El misoprostol 30 se ha usado previamente en el tratamiento y la prevención de úlceras gástricas, en particular úlceras inducidas por AINE.

El misoprostol se puede obtener comercialmente o se puede preparar por esquemas de reacción conocidos, tales como por los procedimientos que se enseñan en el documento US 3.965.143, por ejemplo.

La patente de EE. UU. N.º 4.301.146 describe una dispersión en estado sólido de misoprostol y polivinilpirrolidona (PVP) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Estas formulaciones pueden ser en forma de un comprimido o una cápsula.

La patente de EE. UU. N.º 5.935.939 describe una dispersión en estado sólido estabilizada de misoprostol y en particular, la preparación de misoprostol estabilizado usando excipientes amorfos o semicristalinos.

La patente de EE. UU. N.º 6.642.274 divulga el uso de un gran número de prostaglandinas, incluyendo misoprostol. Sin embargo, no existe un enfoque en los problemas de la formulación del misoprostol. Se mencionan los hidrogeles pero estos son composiciones semilíquidas o composiciones de bajo punto de fusión adecuadas para supositorios.

La publicación de la patente de EE. UU. N.º 2003/0050620 divulga prostaglandinas en general pero no análogos de PGE1.

Se mencionan hidrogeles pero no se tratan los problemas de la formulación de análogos de PGE1.

Otras publicaciones de patentes que tratan de prostaglandinas y/o vehículos de hidrogel incluyen US 6.287.588, US 6.589.549, US 2002/00764 41, US 6.685.962, US 2003/0021845, US 2003/0049320 y US 2003/0064088.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de PGE1 que muestre un incremento en las propiedades de estabilidad en comparación con el misoprostol sin formular; y en particular proporcionar una formulación de misoprostol en estado sólido que tenga un incremento en la estabilidad en almacenamiento a temperatura ambiente.

Sumario de la invención La presente invención se basa en la observación inesperada de que la estabilidad de un análogo de prostaglandina PGE1 sintético, misoprostol, a temperatura ambiente se incrementa cuando se formula en un hidrogel de poliuretano. Este incremento en la estabilidad es sorprendente y no se muestra en otras prostaglandinas, tales como dinoprostona, cuando se formulan de este modo.

La presente invención proporciona un procedimiento para la estabilización de un análogo de prostaglandina PGE1 sintético en un dispositivo de administración farmacéutico que comprende un hidrogel de poliuretano, que comprende

-lograr un contenido en agua del hidrogel de menos de un 1 % en peso; y -almacenar el dispositivo de administración a una temperatura por encima de 4 ºC.

El dispositivo de administración farmacéutico permite la administración sostenida eficaz del producto farmacéutico, un análogo de prostaglandina PGE1 sintético, tal como misoprostol, desde el hidrogel en estado sólido. Típicamente, el producto farmacéutico está destinado a administrarse en un paciente (humano o animal) .

En general, el análogo de prostaglandina PGE1 sintético se dispersa en toda la matriz de hidrogel de poliuretano.

El hidrogel de poliuretano del dispositivo de administración farmacéutico se extiende a hidrogeles de poliuretano bien conocidos por el experto en la técnica. Sin quedar vinculado a teoría alguna, dichos hidrogeles de poliuretano cuando se hidratan forman un gel pero no se disuelven. Son sólidos en el sentido de que, aunque son hinchables, retienen su integridad física sin volverse un gel semilíquido o líquido. Los hidrogeles de poliuretano se pueden cargar con el análogo de prostaglandina PGE1 sintético, tal como misoprostol. Los hidrogeles de poliuretano pueden ser polímeros reticulados o lineales. Además, los hidrogeles de poliuretano se pueden hinchar en un "estado húmedo" o deshinchar en un estado "seco" o "desecado" en el dispositivo de la invención. Estos estados se describirán adicionalmente a continuación.

El hidrogel de poliuretano usado en el dispositivo de administración puede ser del tipo divulgado en los documentos GB 2047093 y GB 2047094. Estas memorias descriptivas de patentes divulgan hidrogeles de poliuretano reticuladas.

De forma alternativa, el dispositivo de administración puede incluir un hidrogel de poliuretano, como se describe en la memoria descriptiva de patente WO 2004/029125. Esta memoria descriptiva de patente divulga hidrogeles de poliuretano lineales. Dichos hidrogeles de poliuretano lineales se pueden obtener haciendo reaccionar un polietilenglicol y un diol u otro compuesto funcional con un isocianato difuncional.

Sin quedar vinculado a teoría alguna y a menos que se establezca de otro modo en el presente documento, se debe entender que las propiedades y variables de los hidrogeles como se describen en los documentos GB 2047093, GB 2047094 y WO 2004/029125 son aplicables a la presente invención.

Típicamente, el hidrogel de poliuretano reticulado (como se describe en los documentos GB 2047093 y GB 2047094) se prepara a partir de un polietilenglicol de cadena larga (por ejemplo, PEG 2000, 4000, 6000 y 8000, que se ha secado exhaustivamente) , un triol (por ejemplo, hexanotriol) como agente de reticulación y un diisocianato (tal como di-isocianato de diciclohexilmetano) . La mezcla se cura a temperaturas elevadas en un molde.

Típicamente, el hidrogel de poliuretano lineal se prepara a partir de a) un óxido de polietileno, b) un compuesto difuncional

y c) un isocianato difuncional (como se describe en el documento WO 2004/029125}. De forma ventajosa, el hidrogel de poliuretano lineal es hinchable en agua y adecuado como vehículo para el análogo de prostaglandina PGE1 sintético en el dispositivo de administración. Además, el hidrogel de poliuretano lineal del dispositivo de administración se puede cargar con agentes farmacéuticos poco solubles en agua, tales como un análogo de prostaglandina PGE1 sintético, incluyendo misoprostol, por ejemplo cuando dichos agentes se disuelven en un disolvente común con... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la estabilización de misoprostol en un dispositivo de administración farmacéutico que comprende un hidrogel de poliuretano, que comprende - lograr un contenido en agua del hidrogel de menos de un 1 % en peso; y 5 -almacenar el dispositivo de administración a una temperatura por encima de 4 ºC.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración está almacenado a una temperatura ambiente alrededor de 20 ºC.

3. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el hidrogel de poliuretano es un hidrogel reticulado.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el poliuretano reticulado es un producto de reacción de un polietilenglicol, un triol y un diisocianato.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que el polietilenglicol antes de la reacción es PEG2000, 4000, 6000 o 8000.

6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el hidrogel de poliuretano es un 15 hidrogel lineal.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el poliuretano lineal es el producto de reacción de un óxido de polietileno, un compuesto difuncional y un isocianato difuncional.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el óxido de polietileno tiene un peso molecular en la región de 4000 a 35.000.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el óxido de polietileno tiene un peso equivalente de 4000 a 8000.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, 8 o 9, en el que el compuesto difuncional es 1, 6-hexanodiol, 1, 10-decanodiol, 1, 12-dodecanodiol o 1, 16-hexadecanodiol.

11. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el dispositivo de administración está en 25 forma de un supositorio, u óvulo vaginal, una inserción bucal o un implante.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el hidrogel tiene un contenido en agua menor de un 0, 1 % en peso.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el hidrogel tiene un contenido en agua menor de un 0, 2 % en peso.

14. Un dispositivo de administración farmacéutico que comprende misoprostol en un hidrogel de poliuretano, en el que el hidrogel tiene un contenido en agua menor de un 0, 1 % en peso, o en el intervalo de un 0, 1 a un 0, 2 % en peso.

15. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el hidrogel de poliuretano es un hidrogel reticulado.

16. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el poliuretano reticulado es el 35 producto de reacción de un polietilenglicol, un triol y un diisocianato.

17. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, en el que el polietilenglicol antes de la reacción es PEG2000, 4000, 6000 o 8000.

18. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el hidrogel de poliuretano es un hidrogel lineal.

19. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el poliuretano lineal es el producto de reacción de un óxido de polietileno, un compuesto difuncional y un isocianato difuncional.

20. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el óxido de polietileno tiene un peso molecular en la región de 4000 a 35.000.

21. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el óxido de polietileno tiene un peso 45 equivalente de 4000 a 8000.

22. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el compuesto difuncional es

1, 6-hexanodiol, 1, 10-decanodiol, 1, 12-dodecanodiol o 1, 16-hexadecanodiol.

23. Un dispositivo de administración de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-22, en el que el dispositivo de administración está en forma de un supositorio, u óvulo vaginal, una inserción bucal o un implante.

24. Un dispositivo de administración de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-23, en el que el hidrogel tiene 5 un contenido en agua de un 0, 1 a un 0, 2 % en peso.

25. Un dispositivo de administración de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-23, en el que el hidrogel tiene un contenido en agua menor de un 0, 1 % en peso.

26. Un dispositivo de administración farmacéutico obtenido u obtenible por un procedimiento que comprende las etapas de:

a) poner en contacto un hidrogel de poliuretano con una solución acuosa de misoprostol para que hinche el hidrogel;

b) retirar el hidrogel hinchado de la solución; y

c) secar el hidrogel hasta un contenido en agua deseado menor de un 0, 1 % en peso, o en el intervalo de un 0, 1 a un 0, 2 % en peso.

27. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el hidrogel se seca, en primer lugar, hasta aproximadamente un o menos de un 1 % en peso.

28. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el hidrogel se seca, en primer lugar, hasta de un 0, 5 % a un 0, 8 % en peso.

29. Un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 27 o 28, en el que el hidrogel se almacena a

continuación con un desecante para reducir adicionalmente el contenido en agua hasta dicho contenido en agua deseado.

FIGURA 1 FIGURA 2