Combinación que comprende A) un compuesto de pirimidilaminobenzamida y B)un inhibidor de cinasa THR315LLE.

Una combinación farmacéutica que comprende

a) un compuesto de pirimidilaminobenzamida de fórmula A o un N-óxido o una sal farmacéuticamenteaceptable de tal compuesto,

y

b) al menos un inhibidor de ThR315lle seleccionado de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-aminopirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico; [6-[[1-[[4-[(4-metil-1-piperacinil)metil]-3-(trifluorometil)fenilamino]carbonil]-H1-indol-5-il]oxi]-4-pirimidinil]acetamida; N-[3-[[1-[6-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-1h-imadazol-2-il]amino]-4-metilfenil]-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzamida, XL228, AP24534 y sus combinaciones;

en donde en la fórmula A R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C7, alcoxi(C1-C7)-alquilo(C1-C7), aciloxi-alquilo(C1-C7),carboxi-alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C7)-carbonil-alquilo(C1-C7) o fenil-alquilo(C1-C7);

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C7, opcionalmente sustituido con uno o más radicales R3 idénticos o diferentes,cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprendecero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre,grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos;

R3 representa hidroxi, alcoxi C1-C7, aciloxi, carboxi, alcoxi(C1-C7)-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,Ndisustituido,

amino, amino mono- o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilomono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero o un átomo de oxígeno ycero o un átomo de azufre, grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos;o en donde R1 y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- odisustituidos con alquilo C1-C7, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-C7, amino, amino mono- odisustituido, oxo, piridilo, piracinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquilenocon un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos decarbono en donde el nitrógeno no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C7, fenil-alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C7)-carbonil-alquilo(C1-C7), carboxi-alquilo(C1-C7), carbamoil-alquilo(C1-C7), carbamoil-alquilo(C1-C7) N-mono- o N,Ndisustituido,

cicloalquilo, alcoxi(C1-C7)-carbonilo, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o piracinilo;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C7 o halógeno.

Combinación que comprende A) un compuesto de pirimidilaminobenzamida y B) un inhibidor de cinasa THR315LLE

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende a) un compuesto de pirimidilaminobenzamida y b) agentes que inhiben Bcr-Abl ThR315lle ("inhibidor de ThR315lle") , y a tratamientos que implican a) y b) de enfermedades proliferativas, que implican actividad de tirosina cinasa Abl, tales como aquellas en las que se expresan proteínas de fusión Bcr-Abl o TEL-Abl. Tales enfermedades proliferativas incluyen tumores, mielomas, leucemias, etc.

A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes con enfermedades proliferativas, sigue habiendo una necesidad de agentes antiproliferativos eficaces y seguros para su utilización preferente en una terapia de combinación.

WO 2004/005281 se refiere a compuestos de pirimidilaminobenzamida, a procedimientos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, a su uso opcional en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos para la terapia de una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de proteína cinasa, especialmente una enfermedad neoplástica.

O’Hare et ál. 2005 (Cancer Research) describe la actividad de los inhibidores de Bcr-Abl AMN107 y BMS-354825 en el contexto de mutantes de cinasa Abl resistentes a imatinib. El artículo compara imatinib, AMN107 y BMS-354825 en ensayos celulares y bioquímicos contra un conjunto de 16 mutantes de dominios de cinasa que representan >90% de aislados clínicos.

O’Hare et ál., 2005 (Cancer Cell) describe la capacidad de inhibidores de Abl como imatinib o AMN107 contra mutaciones en los genes Bcr-Abl y sus implicaciones como una terapia altamente eficaz para pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) .

Se ha encontrado ahora que las combinaciones de AMN107 con agentes que inhiben Bcr-Abl ThR315lle proporcionarán un beneficio añadido a pacientes con leucemia, especialmente pacientes con leucemia mieloide crónica ("CML") que tienen riesgo de expresar formas mutantes de Bcr-Abl, o los pacientes en los que ya han surgido formas mutantes. Esto de debe a que AMN107 inhibe la mayoría de las formas mutantes de Bcr-Abl (32 de 33 actualmente evaluadas) , solo siendo el mutante ThR395lle resistente a AMN107 y por consiguiente las combinaciones de AMN107 con un inhibidor de ThR315lle serán de gran beneficio. Tales combinaciones de fármacos deben proporcionar una eficacia mejorada en pacientes con CML y leucemia linfocítica aguda ("ALL") que expresan Bcr-Abl mutante y proporcionan un pronóstico mejorado para pacientes con riesgo de desarrollar una enfermedad conducida por mutantes de Bcr-Abl.

Sumario de la Invención Se ha encontrado ahora que una combinación que comprende a) al menos un compuesto de pirimidilaminobenzamida y b) un inhibidor de ThR315lle, como se define posteriormente, tiene un efecto beneficioso sobre enfermedades proliferativas, p. ej. tumores, mielomas, leucemias, psoriasis, reestenosis, esclerodermitis y fibrosis.

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de pirimidilaminobenzamida de fórmula A, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, y b) al menos un inhibidor de ThR315lle seleccionado de (3-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 6- (2-amino-pirimidin-4iloxi) -naftaleno-1-carboxílico; [6-[[1-[[4-[ (4-metil-1-piperacinil) metil]-3- (trifluorometil) fenilamino]carbonil]-H1-indol-5il]oxi]-4-pirimidinil]acetamida; N-[3-[[1-[6- (ciclopropilamino) -4-pirimidinil]-1h-imadazol-2-il]amino]-4-metilfenil]-3- (4metil-1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) -benzamida, XL228, AP24534 y sus combinaciones;

en donde R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi (inferior) -alquilo (inferior) , aciloxi-alquilo (inferior) , carboxialquilo (inferior) , alcoxi (inferior) -carbonil-alquilo (inferior) o fenil-alquilo (inferior) ;

R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos; y

R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxi (inferior) -carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono-o N, N-disustituido, amino, amino mono- o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos;

o en donde R1 y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituidos con alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- o disustituido, oxo, piridilo, piracinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono en donde el nitrógeno no está sustituido o está sustituido con alquilo inferior, fenil-alquilo (inferior) , alcoxi (inferior) -carbonil-alquilo (inferior) , carboxi-alquilo (inferior) , carbamoil-alquilo (inferior) , carbamoil-alquilo (inferior) N-mono- o N, N-disustituido, cicloalquilo, alcoxi (inferior) -carbonilo, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o piracinilo;

R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno.

Además, la invención se refiere a las realizaciones específicas de las reivindicaciones dependientes 2 a 6.

Los términos generales utilizados anteriormente y posteriormente en la presente memoria tienen preferiblemente dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

El prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión bien lineales o bien ramificados con ramificación simple o múltiple.

Cuando se usa la forma plural para los compuestos, las sales y similares, se considera que esto significa también un solo compuesto, sal o similar.

Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) , (S) o (R, S) , preferiblemente en la configuración (R) o (S) . Así, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereoisómeros enantiómeramente puros.

La invención se refiere además a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula A.

Preferiblemente, el alquilo inferior es alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, preferiblemente desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, el alquilo inferior es butilo, tal como nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferiblemente, el alquilo inferior es metilo, propilo o terc-butilo.

Preferiblemente, el acilo inferior es formilo o alquil (inferior) -carbonilo, en particular acetilo.

Un grupo arilo es un radical aromático que está unido a la molécula a través de un enlace situado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una realización preferida, el arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y no está sustituido o está sustituido con uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes, especialmente seleccionados de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N, N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquil (inferior) -tio, feniltio, fenil-alquil (inferior) -tio, alquil (inferior) -fenil-tio, alquil (inferior) -sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquil (inferior) -sulfinilo, alquil (inferior) -fenilsulfinilo, alquil (inferior) -sulfonilo, fenilsulfonilo, fenil-alquilo (inferior) sulfonilo, alquil (inferior) -fenilsulfonilo, halógeno-alquil (inferior) -mercapto, halógeno-alquil (inferior) -sulfonilo, tal como especialmente trifluorometanosulfonilo,... [Seguir leyendo]

1. Una combinación farmacéutica que comprende a) un compuesto de pirimidilaminobenzamida de fórmula A o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, y

b) al menos un inhibidor de ThR315lle seleccionado de (3-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 6- (2-aminopirimidin-4-iloxi) -naftaleno-1-carboxílico; [6-[[1-[[4-