Combinación de ZD6474 y bevacizumab para terapia del cáncer.

ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y bevacizumab para uso en el tratamiento de cánceren un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

Combinación de ZD6474 y bevacizumab para terapia del cáncer

La presente invención se refiere a la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, el cual está opcionalmente siendo tratado con 5 radiación ionizante, particularmente para el tratamiento de un cáncer, particularmente un cáncer que implica un tumor sólido, por medio de la administración de ZD6474 en combinación con bevacizumab; a una composición farmacéutica que comprende ZD6474 y bevacizumab; a un producto de combinación que comprende ZD6474 y bevacizumab para su uso en el tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende ZD6474 y bevacizumab; al uso de ZD6474 y bevacizumab en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante.

La angiogenia normal desempeña una función importante en diversos procesos, incluyendo el desarrollo embrionario, la curación de heridas y varios componentes de la función reproductiva femenina. La angiogenia indeseable o patológica se ha asociado a enfermedades incluyendo la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la 15 artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature Medicine 1: 27-31) . Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324) . Se han identificado varios polipéptidos con actividad estimuladora del crecimiento celular endotelial in vitro, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos 20 ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica de las células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un importante estimulador tanto de la angiogénesis normal como patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et

al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) . El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpo puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844) .

Las tirosina quinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranarias consisten de manera característica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado a través de un segmento en la 30 membrana plasmática a un dominio intracelular con actividad de tirosina quinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina quinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una serie de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias diferenciadas de RTK, definidas por la homología de la 35 secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente compuesta por el receptor de la tirosina quinasa similar a fms, Flt-1 (también denominado VEGFR-1) , el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa, KDR (también denominado VEGFR-2 o Flk-1) , y otra tirosina quinasa receptora similar a fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1992, 187: 1579-1586) . La fijación del VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado a cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citocina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de proteasa, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., 45 Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC) , 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.) . Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curr y , F.E. y Williams,

B. J. Physiol. (Lond.) , 533: 263-272, 2001) , promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, incluyendo proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M.,

Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001;Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001) .

Se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina quinasa receptora del VEGF en las publicaciones de las solicitudes de patente internacional n.º WO 98/13354 y WO 01/32651. En las patentes 60 internacionales WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen compuestos que poseen actividad contra la tirosina quinasa receptora del VEGF (VEGF RTK, por su nombre en inglés) que poseen al mismo tiempo alguna actividad

contra la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGF, por su nombre en inglés) (EGF RTK, por su nombre en inglés) . El ZD6474 es 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4ilmetoxi) quinazolina:

ZD6474 también es conocido como vandetanib y como ZACTIMA™ (AstraZeneca) .

El ZD6474 cae dentro de la amplia descripción general de la patente internacional WO 98/13354 y se ejemplifica en la patente internacional WO 01/32651. El ZD6474 es un inhibidor potente del VEGF RTK y tiene también alguna actividad contra el EGF RTK. Se ha demostrado que el ZD6474 desencadena una actividad antitumoral de amplio espectro en un abanico de modelos después de la administración oral una vez al día (Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al. «ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumour growth following oral administration», Cancer Res. 2002;62:4645-4655) .

En Morgensztem Daniel et al: Expert Review of Anticancer Therapy Abr 2006, vol. 6, no. 4, Abril 2006, páginas 545551, se describe el uso de ZD6474 en combinación con paclitaxel y carboplatino en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , también el uso de ZD6474 y docetaxel en NSCLC. En el mismo documento describe el uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia citotóxica para el tratamiento de NSCLC.

En Bozec Alexandre et al: Current Opinion in Oncology Jul 2006, vol. 18, no. 4, Julio 2006, páginas 330-334, se describe el uso de bevacizumab y erlotinib, un inhibidor de EGF RTK en NSCLC.

En el documento WO 2006/048633 se describen combinaciones de ZD6474 y ablación androgénica.

Baka S et al: Expert Opinion on Therapeutic Targets, Ashley Publications, Londres, GB, vol. 10, no. 6, 2006, páginas 867-876, describe varios inhibidores de VEGF que incluyen ZD6474 y bevacizumab como hace Cascone Tina et al: Current Opinion in Oncology Mar 2007, vol. 19, no. 2, March 2007, páginas 98-102 que focaliza en posibles tratamientos para NSCLC.

En las patentes internacionales WO 98/13354 y WO 01/32651 se afirma que los compuestos de sus invenciones: «se pueden aplicar como una sola terapia o pueden implicar, además... [Seguir leyendo]

1. ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y bevacizumab para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

2. ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y bevacizumab para uso en el tratamiento del cáncer

según la reivindicación 1 en donde el animal de sangre caliente tal como el ser humano está siendo tratado con radiación ionizante.

3. ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y bevacizumab para uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el cáncer es un cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, que incluye mesotelioma pleural maligno, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer de tiroides, cáncer de piel, que incluye melanoma, carcinoma hepatocelular, glioma, neuroblastoma, cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de la vulva o cáncer de ovario o una de las malignidades hematológicas.

4. ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y bevacizumab para uso en el tratamiento del cáncer

según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o cáncer colorrectal o cáncer renal, cerebral o de mama.

5. ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y bevacizumab para uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o cáncer colorrectal.

6. Una composición farmacéutica que comprende ZD6474, o su sal farmacéuticamente aceptable, y de bevacizumab en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un kit que comprende ZD6474, o su sal farmacéuticamente aceptable, y bevacizumab.

8. ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y bevacizumab para uso en el tratamiento del cáncer

según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 25 bevacizumab se administran simultáneamente, secuencialmente o separadamente.

9. ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y bevacizumab y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico tirosina quinasa para uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.