Combinación de un derivado de benzofenona o de una sal del mismo y de un agente inmunosupresor y composición farmacéutica que contiene estos componentes.

Una combinación de un derivado de benzofenona representado por la fórmula general que se da a continuación ouna sal del mismo y uno o más agentes inmunosupresores para uso en un método de tratamiento de enfermedadesautoinmunes:

donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido, un grupo fenilo substituido o un grupoalquilo que puede estar substituido; Z representa un grupo alquileno que puede estar substituido; R2 representa ungrupo heterocíclico que puede estar substituido, un grupo alcoxicarbonilo o heterocíclico-carbonilo que puede estarsubstituido o un grupo carboxilo que puede estar protegido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo dehalógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo hidroxilo quepuede estar protegido, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo o ungrupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltío,alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico que puedeestar substituido; R4 representa un grupo alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico-oxio heterocíclico que puede estar substituido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o ungrupo hidroxilo.

Combinación de un derivado de benzofenona o de una sal del mismo y de un agente inmunosupresor y composición farmacéutica que contiene estos componentes 5

Campo técnico

La presente invención se relaciona con un derivado de benzofenona o una sal del mismo y un agente inmunosupresor en combinación para uso en el tratamiento curativo o preventivo de enfermedades autoinmunes.

Además, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que contiene un derivado de benzofenona o una sal del mismo y un agente inmunosupresor útil para el tratamiento curativo o preventivo de enfermedades autoinmunes.

Técnica anterior

Las enfermedades autoinmunes, tales como las enfermedades artríticas en los trastornos del tejido conectivo tipificados por artritis reumatoide, causan, por ejemplo, disfunción como resultado de la progresión de la destrucción del cartílago y/o del hueso, y, por lo tanto, esta enfermedad afecta en gran medida a la vida cotidiana.

Hasta la fecha, para el tratamiento con fármacos de la artritis reumatoide y de otros tipos de artritis, se han utilizado fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , tales como aspirina e indometacina, una preparación de oro, fármacos antirreumatoides modificadores de la enfermedad (ARME) , tales como D-penicilamina, fármacos esteroideos y similares. Sin embargo, no se puede suprimir por completo la progresión de la destrucción del cartílago y/o del hueso, que es el mayor problema de la artritis, con los métodos de tratamiento actualmente empleados. Más aún, desde el punto de vista de los efectos colaterales, no se pueden utilizar los fármacos antes mencionados durante un largo período de tiempo. Así, estos métodos de tratamiento no han proporcionado aún un tratamiento satisfactorio.

Como fármacos que exhiben efectos sobre las enfermedades autoinmunes, se conocen los agentes inmunosupresores (Documento no de patente 1) . Los agentes inmunosupresores suprimen la artritis por inhibición de la producción de anticuerpos, la producción de citoquinas, la proliferación de linfocitos y similares. Como tales agentes inmunosupresores, se han comercializado el metotrexato y la dexametasona, e incluso en el momento presente se están llevando a cabo la investigación y el desarrollo de fármacos.

Por otra parte, se conocen derivados de benzofenona que tienen una acción antiartrítica. Se sabe que estos derivados de benzofenona inhiben un factor de transcripción, el AP-1, y, como resultado, tienen una excelente acción antiartrítica (Documento de patente 1) .

Más aún, se conoce un método de utilización de varios agentes antiartríticos en combinación (Documento no de patente 2) . Sin embargo, el número de agentes antiartríticos para dicho uso combinado es limitado, por lo que no se han conseguido efectos terapéuticos satisfactorios.

Además, no hay conocimiento alguno de ningún método de utilización de un agente inmunosupresor y un derivado de benzofenona con acción antiartrítica en combinación.

Documentos de la técnica anterior

Documento de patente 50 Documento de patente 1: Folleto de la Publicación Internacional Nº WO03/042150

Documentos no de patente Documento no de patente 1: Bertram G Katzung, Basic & Clinical Pharmacology, Novena Edición, McGraw

Hill Companies, pp. 940-950 (2004) Documento no de patente 2: The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.) , Vol. 334, pp. 12871291 (1996)

Resumen de la invención Problemas que la invención ha de resolver

Se ha deseado desarrollar un método útil para el tratamiento curativo o preventivo de enfermedades autoinmunes y

una composición farmacéutica útil para el tratamiento curativo o preventivo de enfermedades autoinmunes.

Medios para resolver los problemas En las circunstancias antes mencionadas, como resultado de estudios intensivos, los presentes inventores han descubierto que un derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1] siguiente o una sal del mismo y uno o más agentes inmunosupresores en combinación son útiles como método para el tratamiento curativo o preventivo de enfermedades autoinmunes:

donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido, un grupo fenilo substituido o un grupo alquilo que puede estar substituido; Z representa un grupo alquileno que puede estar substituido; R2 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido, un grupo alcoxicarbonilo o heterocíclico-carbonilo que puede estar substituido o un grupo carboxilo que puede estar protegido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltío, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico que puede estar substituido; R4 representa un grupo alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico-oxi o heterocíclico que puede estar substituido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo. Además, los inventores han descubierto que una composición farmacéutica que contenga estas substancias es útil para el tratamiento curativo o preventivo de enfermedades autoinmunes. De este modo, los inventores han completado la presente invención.

Por consiguiente, la invención proporciona una combinación de un derivado de benzofenona como se ha definido anteriormente o una sal del mismo y uno o más agentes inmunosupresores para uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes, como se define en la reivindicación 1. La invención proporciona además una composición farmacéutica según la reivindicación 9 y un kit según la reivindicación 17.

Ventajas de la invención El derivado de benzofenona representado por la fórmula general [1] o su sal y uno o más agentes inmunosupresores en combinación son útiles como método para el tratamiento curativo o preventivo de enfermedades autoinmunes, y la composición farmacéutica que contiene estas substancias es útil para el tratamiento curativo o preventivo de enfermedades autoinmunes.

Modo de realización de la invención La presente invención será descrita detalladamente a continuación.

En la presente descripción, cada término tiene los siguientes significados, a menos que se especifique de otro modo.

Un átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; un grupo alquilo se refiere, por ejemplo, a un grupo alquilo C1-12 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo y octilo; un grupo alquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo; un grupo halógeno-alquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo halógeno-alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo y cloropropilo; un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metoximetilo, etoximetilo, npropoximetilo, metoxietilo y etoxietilo; un grupo hidroxialquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo hidroxialquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo; y un grupo aminoalquilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo aminoalquilo C1-6, tal como aminometilo, aminoetilo y aminopropilo.

Un grupo alquenilo se refiere, por ejemplo, a un grupo alquenilo C2-12 lineal o ramificado, tal como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo; y un grupo alquenilo inferior se refiere, por ejemplo, a un grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado, tal como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y pentenilo.

Un grupo cicloalquilo se refiere, por ejemplo, a un grupo cicloalquilo C3-7, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; un grupo cicloalquiloxi se refiere, por ejemplo, a un grupo cicloalquiloxi C3-7, tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y ciclopentiloxi; y un grupo cicloalqueniloxi se refiere, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de un derivado de benzofenona representado por la fórmula general que se da a continuación o una sal del mismo y uno o más agentes inmunosupresores para uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes:

donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido, un grupo fenilo substituido o un grupo alquilo que puede estar substituido; Z representa un grupo alquileno que puede estar substituido; R2 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido, un grupo alcoxicarbonilo o heterocíclico-carbonilo que puede estar substituido o un grupo carboxilo que puede estar protegido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltío, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico que puede estar substituido; R4 representa un grupo alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico-oxi o heterocíclico que puede estar substituido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo. 20

2. La combinación para el uso según la reivindicación 1, donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido o un grupo fenilo substituido, R2 representa un grupo carboxilo que puede estar protegido con un grupo alquilo, R3 representa un grupo hidroxilo que puede estar protegido, R4 representa un grupo cicloalquiloxi que puede estar substituido, R5 representa un átomo de hidrógeno y Z representa un grupo alquileno.

3. La combinación para el uso según la reivindicación 1 ó 2, donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido, R2 representa un grupo carboxilo y R3 representa un grupo hidroxilo.

4. La combinación para el uso según la reivindicación 1, donde el derivado de benzofenona es un compuesto

seleccionado entre 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi) fenil) propionato de 2- (4-morfolinil) etilo, ácido 4- ( (2- (2-carboxietil) -4- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) fenoxi) metil) benzoico y ácido 3 (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (4- (3-hidroxi-5-isoxazolil) bencil) oxi) fenil) propiónico.

5. La combinación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el derivado de benzofenona es 35 el ácido 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi) fenil) propiónico.

6. La combinación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente inmunosupresor es metotrexato.

7. La combinación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente inmunosupresor es dexametasona.

8. La combinación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde las enfermedades autoinmunes son enfermedades artríticas. 45

9. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, que incluye un derivado de benzofenona representado por la fórmula general que se da a continuación o una sal del mismo y uno o más agentes inmunosupresores:

[Fórmula 2]

donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido, un grupo fenilo substituido o un grupo alquilo que puede estar substituido; Z representa un grupo alquileno que puede estar substituido; R2 representa un 5 grupo heterocíclico que puede estar substituido, un grupo alcoxicarbonilo o heterocíclico-carbonilo que puede estar substituido o un grupo carboxilo que puede estar protegido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo mercapto, un grupo carbamoílo o un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiltío, 10 alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o heterocíclico que puede estar substituido; R4 representa un grupo alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico-oxi o heterocíclico que puede estar substituido; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido o un grupo fenilo substituido, R2 representa un grupo carboxilo que puede estar protegido con un grupo alquilo, R3 representa un grupo hidroxilo que puede estar protegido, R4 representa un grupo cicloalquiloxi que puede estar substituido, R5 representa un átomo de hidrógeno y Z representa un grupo alquileno.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10, donde R1 representa un grupo heterocíclico que puede estar substituido, R2 representa un grupo carboxilo y R3 representa un grupo hidroxilo.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde el derivado de benzofenona es un compuesto seleccionado entre 3- (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi) fenil) propionato de 2- (4-morfolinil) etilo, ácido 4- ( (2- (2-carboxietil) -4- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) fenoxi) metil) benzoico y ácido 3 (5- (4- (ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (4- (3-hidroxi-5-isoxazolil) bencil) oxi) fenil) propiónico.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde el derivado de benzofenona es ácido 3- (5- (4

(ciclopentiloxi) -2-hidroxibenzoil) -2- ( (3-hidroxi-1, 2-benzisoxazol-6-il) metoxi) fenil) propiónico. 30

14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, donde el agente inmunosupresor es metotrexato.

15. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, donde el agente inmunosupresor 35 es dexametasona.

16. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, donde las enfermedades autoinmunes son enfermedades artríticas.

17. Kit que incluye (i) un derivado de benzofenona según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo y

(ii) uno o más agentes inmunosupresores. 45

18. El kit según la reivindicación 17, donde el agente inmunosupresor es metotrexato o dexametasona.