Cápsula de cubierta dura de dos partes fabricada de poli(1,4-alfa-D-glucano) y almidón.

Cápsula de cubierta dura de dos partes, consistiendo la cubierta esencialmente en una composición quecomprende

(a) al menos el 1% en peso de poli(1,

4-α-D-glucano), basándose en el contenido total de hidratos decarbono de la composición, y

(b) como máximo el 99% en peso de almidón, basándose en el contenido total de hidratos de carbono de lacomposición, preferiblemente almidón químicamente modificado, junto con

(c) entre el 1 y el 60% en peso de un plastificante, basándose en el contenido total de hidratos de carbonode la composición,

en la que el poli(1,4-α-D-glucano) (a) se caracteriza porque:

(i) la razón molar de unidades de (1-4,-6)-anhidroglucano ramificado y (1-4)-anhidroglucano no ramificadoes< 1x10-3,

(ii) el grado de polimerización promedio en número D(p)N se encuentra en el intervalo de entre 40 y 300, y

(iii) la fracción de cristalinidad en peso fcristalina es >0,35; y en la que el almidón (b) se caracteriza porque

(iv) el grado de polimerización promedio en número D(p)N es >102 , y

(v) la razón molar de unidades de (1-4,-6)-anhidroglucano ramificado y (1-4)-anhidroglucano no ramificadoes >0,2x10-2, y en la que

(vi) la Qrama resultante de la composición tras el mezclado de (a) y (b) es ≥1x10-5.

Cápsula de cubierta dura de dos partes fabricada de poli (1, 4-a-D-glucano) y almidón.

Cápsula de cubierta dura de dos partes que consiste esencialmente en poli (1, 4-a-D-glucano) y almidón.

La presente invención se refiere a cápsulas de cubierta dura que consisten en dos partes fabricadas de una composición a base de poli (1, 4-a-D-glucano) y almidón y a la fabricación de las mismas, preferentemente mediante un procedimiento de moldeo de espiga e inmersión.

Actualmente, para producir cápsulas de cubierta dura satisfactorias están usándose gelatina y/o colágeno, principalmente junto con plastificantes. Se dan a conocer procedimientos para su fabricación así como tales cápsulas en sí mismas, por ejemplo, en los documentos US 1.787.777; US 3.032.700; US 3.802.272; US 4.026.986; US 4.196.564; US 4.250.007; US 4.268.265; US 4.576.284; US 4.738.817, Nduele et al., “The use of cassava starch in hard gelatine capsules formulations” J. Pharm. Belg. (1993) , 48 (5) , págs. 325-34, documentos WO 96/10996 y US

4.780.316.

Estas cápsulas de cubierta dura de dos partes están procesándose principalmente en procedimientos de moldeo en estado fundido y disolución. Puesto que la gelatina y el colágeno son de origen animal y su consumo da lugar a preocupaciones higiénicas y éticas, en particular con respecto a enfermedades animales tales como EEB (encefalopatía espongiforme bovina) , actualmente los productos fabricados de gelatina y/o colágeno encuentran un rechazo extendido por parte de los consumidores, y hasta ahora no está claro si hay riesgo de enfermar con EEB tras el consumo de tales productos.

Cápsulas medicinales de almidón que consisten en dos partes producidas mediante un procedimiento de refuerzo a partir de una espuma de almidón en un molde gofrado estaban en uso en la primera parte del siglo XX. Estas cápsulas de almidón se llenaban manualmente con el principio activo y tenían una resistencia mecánica insuficiente para usarse en autómatas de llenado modernos.

Se dieron a conocer cápsulas de almidón de dos partes moldeadas por inyección por ejemplo en los documentos US 4.738.818; US 4.738.724; US 4.539.060 y US 491.475. Las cápsulas obtenidas de esta manera consistían sustancialmente en almidón amorfo con lo cual se producía fragilidad y las cápsulas no eran resistentes al impacto y deformación en unidades de llenado de alto rendimiento.

Por las anteriores razones ha habido muchos intentos en la técnica de desarrollar otras cápsulas de cubierta dura que consistan en material de origen no animal con propiedades satisfactorias, al menos con respecto a la resistencia mecánica. En el documento JP 202003 se dan a conocer cápsulas fabricadas de hemicelulosa, carboximetilcelulosa o almidón nativo, que son polisacáridos de tipo poli (l-D-glucano) o poli (a-D-glucano) , respectivamente. En el documento WO 00/18835 se dan a conocer cápsulas que consisten esencialmente en éteres de almidón y almidón oxidado, mientras que el documento WO 96/10996 describe cápsulas basadas en I (iota) -carragenano. Además, se han sugerido derivados de celulosa solubles en agua para la fabricación de cápsulas de cubierta dura en un procedimiento de moldeo por inmersión por ejemplo en los documentos US 5.698.155 y US 5.431.917. Estas sustancias son bastante caras, y por tanto esta posibilidad no se acepta generalmente por los consumidores de cápsulas. Sin embargo, a pesar de tantos intentos, ninguno ha tenido éxito en la fabricación de cápsulas de celulosa u otras cápsulas de origen no animal en grandes cantidades con suficiente uniformidad para ser adecuadas para el llenado en máquinas de llenado de alta velocidad modernas.

El documento WO 99/02600 se refiere a una mezcla termoplástica basada en 1, 4-a-D-poliglucano, métodos para su producción y su uso como una a estructura o película para cuatro envases.

Por tanto, no se han descrito ni están disponibles en la técnica cápsulas de cubierta dura que consistan en material no animal completamente satisfactorias.

A la vista de los hechos anteriormente mencionados existe una gran necesidad en la técnica de desarrollar nuevas cápsulas de cubierta dura que consistan esencialmente en material de origen no animal como excipiente, siendo estas nuevas cápsulas superiores a cápsulas que consisten esencialmente en material de origen no animal ya desarrolladas en la técnica al menos con respecto a la resistencia mecánica.

Por tanto, un objeto de la presente invención era proporcionar cápsulas de cubierta dura fabricadas de material no animal, que deben ser altamente resistentes al impacto y deformación con el fin de poder aplicarse en equipo de llenado de alto rendimiento del estado de la técnica, convenientes para propósitos médicos y cosméticos, y esas cápsulas deben ser superponibles y sostenibles durante periodos de tiempo prolongados.

Objetos adicionales de la presente invención no mencionados explícitamente aquí pueden derivarse fácilmente de los hechos anteriormente mencionados.

La solución a los objetos anteriormente mencionados de la presente invención se consigue disponiendo las realizaciones tal como se caracterizan en las reivindicaciones.

En una realización la presente invención se refiere a cápsulas de cubierta dura de dos partes que consisten esencialmente en una composición que comprende

(a) al menos el 1% en peso de poli (1, 4-a-D-glucano) (basándose en el contenido total de hidratos de carbono de la presente composición) , y

(b) como máximo el 99% en peso de almidón (basándose en el contenido total de hidratos de carbono de la presente composición) , preferiblemente almidón químicamente modificado, y

(c) entre el 1 y el 60% en peso basándose en el contenido total de hidratos de carbono de la presente composición de un plastificante,

en la que el poli (1, 4-a-D-glucano) se caracteriza porque:

(i) la razón molar de unidades de (1-4, -6) -anhidroglucano ramificado y (1-4) -anhidroglucano no ramificado es : 1x10-3,

(ii) el grado de polimerización promedio en número D (p) N se encuentra en el intervalo de entre 40 y 300, y

(iii) la fracción de cristalinidad en peso fcristalina es º0, 35; y en la que el almidón se caracteriza porque

(iv) el grado de polimerización promedio en número D (p) N es º1x102, y

(v) la razón molar de unidades de (1-4, -6) -anhidroglucano ramificado y (1-4) -anhidroglucano no ramificado es º0, 2x10-2, y

en la que la Qrama resultante de la composición tras el mezclado de (a) y (b) es º1x10-5.

Preferiblemente, la presente composición consiste en el 5-50% en peso, basándose en el contenido total de hidratos de carbono de la presente composición, de poli (1, 4-a-D-glucano) , más preferiblemente el 10-40%, lo más preferiblemente el 10-30%.

Preferiblemente, la presente composición consiste en el 50-95% en peso, basándose en el contenido total de hidratos de carbono de la presente composición, de almidón, más preferiblemente el 60-90%, los más preferiblemente el 70-90%

Poli (1, 4-a-D-glucano) es un polímero de unidades de a-D-anhidroglucano unidas por enlaces semiacetálicos a-1, 4. La estructura química del polímero descrito es una molécula lineal en la que las unidades de D-anhidroglucano están acopladas por enlaces a-1, 4 entre el átomo de carbono (1) y el átomo de carbono (4) de las unidades de anhidroglucano vecinas.

A partir del almidón, en la técnica se conocen bien estructuras de poli (1, 4-a-D-glucano) con un determinado grado de ramificación 1-6 de unidades de anhidroglucano, que dan como resultado moléculas ligeramente ramificadas (amilosa y amilopectina, respectivamente, con grados de ramificación de desde aproximadamente >10-3 (amilosa) hasta 3x10-2 - 7x10-2 (amilopectina) ) .

Para los fines de la presente invención, las unidades ramificadas se designan “unidades de (1-4, -6) -anhidroglucano”, las unidades no ramificadas se designan “unidades de (1-4) -anhidroglucano”.

Sorprendentemente los inventores hallaron durante la experimentación excesiva que condujo a la presente invención que una característica esencial del poli (1, 4-a-D-glucano) útil en la presente invención es que la razón molar de las unidades de (1-4, -6) -anhidroglucano y de las unidades de (1-4) -anhidroglucano es limitada.

Los inventores suponen que esto es necesario para permitir una aparición suficiente de segmentos de cadena lineal en la molécula, que posiblemente pueden desempeñar un papel en los procedimientos de recristalización, pero esto sigue sin estar claro.

Para los propósitos de la presente invención, la... [Seguir leyendo]

1. Cápsula de cubierta dura de dos partes, consistiendo la cubierta esencialmente en una composición que comprende

(a) al menos el 1% en peso de poli (1, 4-a-D-glucano) , basándose en el contenido total de hidratos de carbono de la composición, y

(b) como máximo el 99% en peso de almidón, basándose en el contenido total de hidratos de carbono de la composición, preferiblemente almidón químicamente modificado, junto con

(c) entre el 1 y el 60% en peso de un plastificante, basándose en el contenido total de hidratos de carbono de la composición,

en la que el poli (1, 4-a-D-glucano) (a) se caracteriza porque:

(i) la razón molar de unidades de (1-4, -6) -anhidroglucano ramificado y (1-4) -anhidroglucano no ramificado es < 1x10-3,

(ii) el grado de polimerización promedio en número D (p) N se encuentra en el intervalo de entre 40 y 300, y

(iii) la fracción de cristalinidad en peso fcristalina es > 0, 35; y en la que el almidón (b) se caracteriza porque

(iv) el grado de polimerización promedio en número D (p) N es > 102 , y

(v) la razón molar de unidades de (1-4, -6) -anhidroglucano ramificado y (1-4) -anhidroglucano no ramificado es > 0, 2x10-2, y en la que

(vi) la Qrama resultante de la composición tras el mezclado de (a) y (b) es 1x10-5.

2. Cápsula de cubierta dura de dos partes según la reivindicación 1, siendo la Qrama resultante (vi) de la composición tras el mezclado de (a) y (b) 0, 2x10-2.

3. Cápsula de cubierta dura de dos partes según la reivindicación 1, siendo la razón molar del punto (i) de unidades de (1-4, -6) -anhidroglucano ramificado y (1-4) -anhidroglucano no ramificado < 1, 5x10-4, preferiblemente < 1, 5x10-5.

4. Cápsula de cubierta dura de dos partes según la reivindicación 1, siendo el Dp (N) del punto (ii) de desde 50 hasta 100.

5. Cápsula de cubierta dura de dos partes según la reivindicación 1, siendo la fcristalina del punto (iii) 0, 4, preferiblemente 0, 45.

6. Cápsula de cubierta dura de dos partes según la reivindicación 1, siendo la fracción de almidón (b) del 5095% en peso, basándose en el contenido de hidratos de carbono de la composición, de almidón, preferiblemente de.

6. 90% en peso, lo más preferiblemente de.

7. 90% en peso.

7. Procedimiento de moldeo e inmersión de espiga de cápsula de cubierta dura de dos partes según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

en el que

- se usa una máquina de moldeo por inmersión que consiste en un recipiente para disoluciones del material de cubierta de cápsula, barras de espiga que llevan el molde con forma de espiga, el mecanismo que transporta las barras de espiga en la máquina, campanas con entradas y salidas para aire con humedad controlada y dispositivos para cortar el borde abierto de las cubiertas de cápsula en el molde de espiga y la liberación de las cubiertas de cápsula del molde;

- se coloca una disolución acuosa de una composición que consiste esencialmente en poli (1, 4-a-D-glucano) y almidón y plastificante en el recipiente y se recubren las espigas con un lubricante y se ajustan hasta una temperatura seleccionada;

- el mecanismo de transporte para las barras del molde introduce las espigas dirigidas hacia abajo en la disolución y las retira tras una duración seleccionada para el recubrimiento;

- entonces se rotan las barras de espiga números enteros pares para que el número de semi-rotaciones dé como resultado espigas orientadas hacia arriba en las barras que se transportan dentro del espacio cubierto por la primera campana;

- se mantiene circulación de aire alrededor de las espigas recubiertas con la composición;

- las barras de espiga se transportan continuamente dentro del espacio cubierto por campanas adicionales;

-se controlan la temperatura y el nivel de la disolución en el recipiente, la humedad y la temperatura en las campanas y la velocidad de transporte de las barras de espiga;

- se corta el extremo abierto de la cubierta de cápsula en la espiga y se liberan las cubiertas de las espigas;

- entonces se limpian las barras del molde en un procedimiento automático y se reintroducen en el procedimiento de moldeo;

en el que

- la fracción en peso del poli (1, 4-a-D-glucano) en la disolución acuosa aplicada está en el intervalo de 0, 01 0, 7;

- se disuelven poli (1, 4-a-D-glucano) y almidón en agua y plastificante a temperaturas T1 en el intervalo de 50 < T1 < 180ºC;

- se mantiene la composición de la disolución acuosa del poli (1, 4-a-D-glucano) y almidón en el recipiente a valores controlados de temperatura T2 en el intervalo de 50 < T2 < 95ºC;

- se mantienen la temperatura T3 y humedad h1 del aire que circula en la primera campana a valores controlados en los intervalos de 10 < T3 < 140ºC y < h1 < 99% con el fin de permitir un enfriamiento controlado de la disolución acuosa que recubre las espigas de la máquina de moldeo e inmersión de espiga;

- se mantienen la temperatura T4 y humedad h2 del aire que circula en la segunda campana a valores controlados en los intervalos de 10 < T4 < 135ºC y 5 < h2 < 95% con el fin de permitir un enfriamiento controlado de la disolución acuosa que recubre las espigas de la máquina de moldeo e inmersión de espiga;

- se mantienen la temperatura T5 y humedad h3 del aire que circula en la tercera campana a valores controlados en los intervalos de 10 < T5 < 130ºC y 5 < h3 < 90% con el fin de permitir un enfriamiento controlado de la disolución acuosa que recubre las espigas de la máquina de moldeo e inmersión de espiga;

- se mantienen la temperatura T6 y humedad h4 del aire que circula en la cuarta campana a valores controlados en los intervalos de 10 < T6 < 125ºC y 5 < h4 < 85% con el fin de permitir un enfriamiento controlado de la disolución acuosa que recubre las espigas de la máquina de moldeo e inmersión de espiga;

- se mantienen la temperatura T7 y humedad h5 del aire que circula en la quinta campana a valores controlados en los intervalos de 10 < T6 < 120ºC y 5 < h4 < 80%% con el fin de permitir un enfriamiento controlado de la disolución acuosa que recubre las espigas de la máquina de moldeo e inmersión de espiga;

- el transporte de las barras de espiga a través de la máquina se ajusta a velocidades para lograr que la

- duración del recubrimiento dure de 0, 1 a 30 segundos;

- duración de la rotación dure de 0, 1 a 10 segundos;

- duración para el enfriamiento de las barras de espiga en las cinco campanas dure de 5 a 50 minutos.

8. Uso de la cápsula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de una preparación médica.

9. Cápsula de cubierta dura de dos partes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene un aditivo, suplemento o ingrediente alimenticio.

10. Cápsula de cubierta dura de dos partes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene principios farmacéuticamente activos.