Procedimiento para la preparación de benzofurano-2-carboxamidas.

Procedimiento para la preparación de benzofurano-2-carboxamidas de fórmula I **Fórmula**

en la que

R1,

R2 significan H o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, no sustituido o sustituido por A, o alquilo lineal oramificado de 1 a 10 átomos de C, donde uno o varios grupos CH2 del grupo alquilo pueden estar reemplazados porun átomo de O o de S o por grupos CH≥CH, o donde uno o varios átomos de hidrógeno del grupo alquilo puedenestar reemplazados por Hal, OH, Ar, Het, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de C, N(R7)2 CN, COOR7, CON(R7)2,NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7SO2A o SO2NR7,

NR1R2 significan conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, en el que pueden estarpresentes adicionalmente 1 o 2 átomos de N y/o 1 o 2 átomos de S y/o 1 o 2 átomos de O y/o un grupo S(O)m, quepuede estar sustituido por A, Hal, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de C, OR7, N(R7)2, CN, COOR7, CON(R7)2,NR7COR7 y/u oxígeno carbonílico,

A significa alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en el que al menos un grupo CH2 puede estarreemplazado por un átomo de O o de S o por un grupo CH≥CH, o al menos un átomo de H puede estarreemplazado por F,

Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con Hal, A, OR7, N(R7)2, NO2, CN,COOR7, CON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7SO2A, COR7, SO2NR7 o S(O)mA,

Het significa un resto heterocíclico mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 5 a 10 miembros en elanillo, en el que pueden estar presentes 1 a 4 átomos de N y/o 1 a 4 átomos de S y/o 1 a 4 átomos de O y el restoheterocíclico puede estar sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, -[C(R7)2]O-Ar, -[C(R7)2]O-cicloalquilo, OR7,N(R7)2, NO2, CN, COOR7, CON(R7)2, NR7COA, NR7CON(R7)2, NR7SO2A, COR7, SO2NR7 o S(O)mA y/u oxígenocarbonílico,

Hal es F, Cl, Br o I,

n es 2, 3, 4 o 5,

m es 1 o 2,

o es 1, 2, 3 o 4.

Procedimiento para la preparación de benzofurano-2-carboxamidas La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de benzofurano-2-carboxamidas de fórmula I

en la que R1, R2 significan H o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, no sustituido o sustituido por A, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de C, donde uno o varios grupos CH2 del grupo alquilo pueden estar reemplazados por un átomo de O o de S o por grupos CH=CH, o donde uno o varios átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por Hal, OH, Ar, Het, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de C, N (R7) 2 CN, COOR7, CON (R7) 2,

NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2A o SO2NR7,

NR1R2 significan conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, en el que pueden estar presentes adicionalmente 1 o 2 átomos de N y/o 1 o 2 átomos de S y/o 1 o 2 átomos de O y/o un grupo S (O) m, que puede estar sustituido por A, Hal, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de C, OR7, N (R7) 2, CN, COOR7, CON (R7) 2, NR7COR7 y/u oxígeno carbonílico,

A significa alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en el que al menos un grupo CH2 puede estar reemplazado por un átomo de O o de S o por un grupo CH=CH, o al menos un átomo de H puede estar reemplazado por F,

Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con Hal, A, OR7, N (R7) 2, NO2, CN, COOR7, CON (R7) 2, NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2A, COR7, SO2NR7 o S (O) mA,

Het significa un resto heterocíclico mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 5 a 10 miembros en el anillo, en el que pueden estar presentes 1 a 4 átomos de N y/o 1 a 4 átomos de S y/o 1 a 4 átomos de O y el resto heterocíclico puede estar sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, -[C (R7) 2]O-Ar, -[C (R7) 2]O-cicloalquilo, OR7, N (R7) 2, NO2, CN, COOR7, CON (R7) 2, NR7COA, NR7CON (R7) 2, NR7SO2A, COR7, SO2NR7 o S (O) mA y/u oxígeno carbonílico,

Hal es F, Cl, Br o I,

n es 2, 3, 4 o 5,

m es 1 o 2,

o es 1, 2, 3 o 4,

R3, R4, R5, significan independientemente entre sí H, A o alcoxi con 1 a 20 átomos de C, Ar, ariloxi o R6 COOR7, Hal, OH, CN, NO2, N (R7) 2, NHCOR7, CH2OH, CH2OR7 o CO (R7) 2, y uno de los restos R3, R4, R5, R6, especialmente el resto R4, en lugar de ello también es 4-bencil-piperazinilo, 4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilo, un grupo saliente o

Q-N N

R7 significa H o A Q significa un grupo protector de amino, por transformación de compuestos de fórmula II y III en presencia de una base adecuada en la que X significa Hal,

R8 significa A y

R1-R7 presentan el significado antes indicado.

La invención permite, en particular, la síntesis de benzofurano-2-carboxamidas sustituidas, las cuales son adecuadas como compuestos de partida en la preparación de medicamentos tales como, por ejemplo, antidepresivos. En especial, brinda la posibilidad de preparar de manera sencilla 5- (4-terc-butoxicarbonil-1piperazinil) -benzofurano-2-carboxamida. Los compuestos de este tipo son precursores para la síntesis de antidepresivos, por ejemplo para el antidepresivo EMD 68843 (vilazodona) .

Hasta ahora se han descrito dos procedimientos para la preparación de (I) a partir de aldehídos salicílicos sustituidos. Los aldehídos salicílicos sustituidos se transformaron bien con XCH2COOR o bien con XCH (COOR) 2, donde R representa un resto alquilo. A continuación se llevó a cabo una amidación. Los procedimientos conocidos hasta la fecha son, por tanto, procedimientos de múltiples etapas con rendimientos relativamente bajos.

Los documentos del estado general de la técnica son Peschke y col. (Bioorganic & Medical Chemistr y Letters 2006, 16 (12) : 3162-3165) , Dimauro EF y col. (Journal of Organic Chemistr y 2006, 71 (10) : 3959-3962) , WO 2005/080336, DE 101 12 151 y DE 199 32 314.

Por lo tanto, la invención tenía por objetivo desarrollar un procedimiento de preparación para los compuestos de fórmula (I) o sus sales, que constituyera una simplificación (procedimiento de una sola etapa) y presentara asimismo un mayor rendimiento.

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I y sus sales, que constituyen importantes productos intermedios para la preparación de medicamentos, especialmente de aquellos que actúan, por ejemplo, sobre el sistema nervioso central, se pueden obtener por transformación de compuestos de fórmula II o sus sales con compuestos de fórmula III o sus sales.

En lo que precede, y a continuación, los restos R1 a R8, así como Q y X, tienen los significados indicados en las fórmulas I a III, mientras no se indique expresamente lo contrario.

El resto A significa alquilo lineal o ramificado y presenta 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3 o 4, en especial 1 o 2, átomos de C. Por lo tanto, alquilo significa especialmente, por ejemplo, metilo, así como etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, asimismo pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1, 1-, 1, 2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2, 2-, 2, 3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2metilpropilo, 1, 1, 2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo, siendo posible que un grupo CH2 esté reemplazado por un átomo de 0 o de S o por un grupo CH=CH, o que al menos un átomo de H esté reemplazado por F. Así pues, el resto A significa también, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, metilsulfanilmetilo, metilsulfaniletilo, metilsulfanilpropilo, etilsulfanilmetilo, etilsulfaniletilo, etilsulfanilpropilo, alilo, propenilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo o hex-3-enilo.

Arilo, o Ar, significa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con Hal, A, OR7, N (R7) 2, NO2, CN, COOR7, CON (R7) 2, NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2A, SO2NR7 o S (O) mA, donde A presenta uno de los significados indicados anteriormente y R7 y m, uno de los significados indicados a continuación.

Ar es preferentemente fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o sustituido, en particular preferentemente fenilo, o-, m-o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m-o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o ptrifluorometilfenilo, o-, m-o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p- (trifluorometoxi) -fenilo, o-, m- o pcianofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o pclorofenilo, o-, m- o p- (difluorometoxi) -fenilo, o-, m- o p- (fluorometoxi) -fenilo, más preferentemente 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- o 3, 5-difluorofenilo, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- o 3, 5-diclorofenilo, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- o 3, 5dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromofenilo, 2, 4- o 2, 5-dinitrofenilo, 2, 5- o 3, 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4clorofenilo, 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 6- o 3, 4, 5-triclorofenilo, 2, 4, 6-tri-terc-butilfenilo, más preferentemente 2-nitro-4 (trifluorometil) fenilo, 3, 5-di- (trifluorometil) -fenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3, 5-diclorofenilo, 2-fluoro-5- o 4-fluoro-3 (trifluorometil) -fenilo, 4-cloro-2- o 4-cloro-3- (trifluorometil) -, 2-cloro-4- o 2-cloro-5- (trifluorometil) -fenilo, 4-bromo-2-o 4-bromo-3- (trifluorometil) -fenilo, p-yodofenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 2, 5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2, 4-dimetil-3-nitrofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 4-fluoro-3, 5-dimetilfenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2, 5-difluoro-4-bromofenilo, 2, 4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo o 2, 4, 6triisopropilfenilo. Ar es con especial preferencia fenilo.

Cicloalquilo con 3 a 10 átomos de C, no sustituido o sustituido con A significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Cicloalquilo significa asimismo terpenos mono- o bicíclicos, preferentemente p-mentano, mentol, pinano, bornano o alcanfor, incluyéndose cualquier forma estereoisomérica conocida, o adamantilo. Para el alcanfor esto incluye tanto L-alcanfor como D-alcanfor. Cicloalquilo es con especial preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y 4metilciclohexilo.

Hal significa flúor, cloro, bromo... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de benzofurano-2-carboxamidas de fórmula I

R3

en la que R1, R2 significan H o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, no sustituido o sustituido por A, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de C, donde uno o varios grupos CH2 del grupo alquilo pueden estar reemplazados por un átomo de O o de S o por grupos CH=CH, o donde uno o varios átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por Hal, OH, Ar, Het, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de C, N (R7) 2 CN, COOR7, CON (R7) 2,

NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2A o SO2NR7,

NR1R2 significan conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, en el que pueden estar presentes adicionalmente 1 o 2 átomos de N y/o 1 o 2 átomos de S y/o 1 o 2 átomos de O y/o un grupo S (O) m, que puede estar sustituido por A, Hal, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de C, OR7, N (R7) 2, CN, COOR7, CON (R7) 2, NR7COR7 y/u oxígeno carbonílico,

A significa alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en el que al menos un grupo CH2 puede estar reemplazado por un átomo de O o de S o por un grupo CH=CH, o al menos un átomo de H puede estar reemplazado por F,

Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con Hal, A, OR7, N (R7) 2, NO2, CN, COOR7, CON (R7) 2, NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2A, COR7, SO2NR7 o S (O) mA,

Het significa un resto heterocíclico mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 5 a 10 miembros en el anillo, en el que pueden estar presentes 1 a 4 átomos de N y/o 1 a 4 átomos de S y/o 1 a 4 átomos de O y el resto heterocíclico puede estar sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, -[C (R7) 2]O-Ar, -[C (R7) 2]O-cicloalquilo, OR7, N (R7) 2, NO2, CN, COOR7, CON (R7) 2, NR7COA, NR7CON (R7) 2, NR7SO2A, COR7, SO2NR7 o S (O) mA y/u oxígeno carbonílico,

Hal es F, Cl, Br o I,

n es 2, 3, 4 o 5,

m es 1 o 2,

o es 1, 2, 3 o 4,

R3, R4, R5, significan independientemente entre sí H, A o alcoxi con 1 a 20 átomos de C, Ar, ariloxi o R6 COOR7, Hal, OH, CN, NO2, N (R7) 2, NHCOR7, CH2OH, CH2OR7 o CO (R7) 2, y uno de los restos R3, R4, R5, R6, en lugar de ello también es 4-bencil-piperazinilo, 4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilo, un grupo saliente o

Q-N N

R7 significa H o A Q significa un grupo protector de amino, por transformación de compuestos de fórmula II y III en presencia de una base adecuada en la que X significa Hal,

R8 significa A y

R1-R7 presentan el significado antes indicado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R4 significa un grupo saliente, 4-terc-butoxicarbonil-piperazin1-ilo o 4-bencilpiperazinilo.

3. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 2, en el que R3, R5 y R6 significan independientemente entre sí H o metilo.

4. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en el que R7 significa H.

5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 4, en el que R8 significa alquilo.

6. Procedimiento para la preparación de 5- (4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil) -benzofurano-2-carboxamida según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 5.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la transformación de los 20 compuestos de fórmula II con los compuestos de fórmula III se produce en un disolvente aprótico polar.

8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque la transformación de los compuestos de fórmula II con los compuestos de fórmula III en los compuestos de fórmula I se realiza a valores de pH de entre 7 y 14 y a temperaturas de 0 a 200ºC.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como compuesto de fórmula 25 III se usa 5- (4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il) -2-hidroxibenzaldehído.