Derivados de benzofurano como moduladores de FXR.

Compuestos seleccionados del grupo

- éster terc-butílico del ácido 4-(4-Bromo-2-etoxicarbonil-benzofuran-5-il)-piperazin-1-carboxílico

- éster terc-butílico del ácido 4-(4-Bromo-2-carboxi-benzofuran-5-il)-piperazin-1-carboxílico

- amida del ácido 5-[4-(3-Metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- amida del ácido 5-[4-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- amida del ácido 5-[4-(3-Trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- amida del ácido 5-[4-(3-Cloro-bencil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- amida del ácido 5-[4-(3-Fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- amida del ácido 5-[4-(3-Cloro-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- amida del ácido 4-Bromo-5-[4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 5-(4-Bencenosulfonil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(3-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(3-cloro-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- éster terc-butílico del ácido 4-(2-Carboxi-benzofuran-5-ilamino)-piperidin-1-carboxílico

- éster terc-butílico del ácido 2-[4-(4-Bromo-2-carboxi-benzofuran-5-il)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-1-carboxílico~

- éster terc-butílico del ácido 4-(4-Cloro-2-etoxicarbonil-benzofuran-5-il)-piperazin-1-carboxílico

- éster terc-butílico del ácido 4-(2-Carboxi-4-cloro-benzofuran-5-il)-piperazin-1-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 5-[4-(3-Metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(3-metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 5-[4-(Adamantan-1-carbonil)-piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(3-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Bromo-5-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 5-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico.

Derivados de benzofurano como moduladores de FXR

Ã?rea de la invención La presente invención hace referencia a composiciones químicas, procesos para la preparación de las mismas y usos de la composición. En particular, la presente invención hace referencia a compuestos únicos según la reivindicación 1 y cubiertos por la fórmula (I) :

y su uso para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno seleccionado de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestasis/fibrosis, enfermedad por cálculos de colesterol, enfermedad o condición gastrointestinal, hiperglucemia, diabetes mellitus, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, inflexibilidad metabólica, nefropatía, enfermedades hepáticas, aterosclerosis, cáncer, trastornos inflamatorios, obesidad, osteoporosis, envejecimiento de la piel, trastornos de la regulación del crecimiento y la pigmentación del cabello, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención El receptor Farnesoide X (FXRα, NR1 H4) es un miembro de la superfamilia del receptor de hormona nuclear de los factores de transcripción activados por ligandos, y fue clonado en 1995 (Forman B.M. et al., Cell, 1995, 81, 687-693; Seol W. et al., Mol. Endocrinol., 1995, 9, 72-85) .

El FXR se expresa de manera elevada en el hígado, intestino, riñón, glándulas suprarrenales, tejido adiposo blanco y es inducido durante la diferenciación de adipocitos in vitro (Cariou B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049) .

El FXR contiene un dominio de unión a ADN conservado (DBD) y un dominio de unión al ligando C-terminal (LBD) . El heterodímero del receptor Farnesoide X-RXR se une con la más alta afinidad a un elemento de respuesta de repetición-1 invertida (IR-1) , en el que los hexámeros de unión al receptor consenso están separados por un nucleótido. El receptor Farnesoide X es parte de un proceso interrelacionado, en el que el receptor es activado por los ácidos biliares (el producto final del metabolismo del colesterol) (véase, por ejemplo, Makishima M. et al., Science, 1999, 284, 1362-1365; Parks D.J. et al., Science, 1999, 284, 1365-1368; Wang H. et al., Mol. Cell., 1999, 3, 543-553) , que sirve para inhibir el catabolismo del colesterol. Véase también, Urizar N.L. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317. El gen de FXRα en humanos y ratones codifica 4 isoformas de FXRs (FXRα1, FXRα2, FXRα3y FXRα4) . Difieren por su N-terminal y por la inserción/deleción de cuatro aminoácidos en la región bisagra. Muchos genes diana se regulan de forma independiente de la isoforma.

El segundo gen de FXR, FXRβ (NR1H5) ha sido identificado en roedores, perros y pollos, pero es un pseudogén en primates y en humanos (Otte K. et al., Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 864-872) . FXRβ es un sensor de lanosterol y su función fisiológica permanece poco clara.

El FXR regula diversos procesos fisiológicos. Este receptor nuclear es el “sensor” intracelular del ácido biliar y su función fisiológica fundamental es proteger las células hepáticas de los efectos perjudiciales de la sobrecarga de

ácidos biliares (AB) . El intestino es el tejido que expresa el primer gen diana de FXR identificado. De hecho, IBAB-P se expresa en enterocitos y se une a los ácidos biliares, limitando de este modo la libre concentración de AB intracelularmente y, en consecuencia, su toxicidad (Makishima M et al.., Science, 1999, 284, 1362-1365) .El FXR se expresa de forma elevada en el hígado y regula genes clave implicados en la síntesis, metabolismo y transporte de AB, incluyendo CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OSTα y OSTβ en humanos. Un efecto de la activación de FXR es la regulación por disminución de CYP7A1, y por tanto la síntesis del ácido biliar; esto se logra mediante la inducción del compañero heterodímero pequeño o SHP (por sus siglas en inglés) , el cual reprime entonces la transcripción de CYP7A1 (Claudel T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031) .

La expresión modificada o el mal funcionamiento de estos genes se ha descrito en pacientes con enfermedades hepáticas colestáticas. Se ha postulado una función protectora de los moduladores de FXR durante la colestasis mediante varios estudios en diversos modelos animales (Liu Y. et al., J. Clin. Invest., 2003, 112, 1678-1687) . Se descubrió que 6-ECDCA revierte completamente la degradación del flujo biliar y protege los hepacitos contra el daño celular hepático causado por el ácido litocólico citotóxico (Pelliciari R. et al., J. Med. Chem., 2003, 45, 3569-3572) .

El proceso de circulación enterohepática de los ácidos biliares es también un regulador fundamental de la homeostasis del colesterol en suero. Después de la biosíntesis del colesterol en el hígado, se segrega AB con bilis en el lumen del intestino delgado para ayudar en la digestión y absorción de grasa y de vitaminas liposolubles. La relación de diferentes AB determina la hidrofilicidad del pool de ácidos biliares y su habilidad para solubilizar el colesterol. La activación de FRX aumenta la hidrofilicidad del pool, disminuyendo la solubilización intestinal del colesterol, y bloqueando de forma efectiva su absorción. Sería esperable que la absorción reducida diera como resultado niveles inferiores de colesterol en plasma. De hecho, los inhibidores directos de la absorción de colesterol tales como el ezetimibe disminuyen el colesterol en plasma, proporcionando algunas evidencias para apoyar esta hipótesis. Sin embargo el ezetimibe posee una eficacia limitada que parece ser debida a una respuesta de regulación por incremento de la síntesis de colesterol en las células que intentan compensar la depleción de colesterol. Datos recientes han muostrado que el FXR se opone a este efecto en parte reprimiendo directamente la expresión de la reductasa de HMGCoA mediante una vía que implica el SHP y LRH1 (Datta S et al., J. Biol. Chem, 2006, 281, 807-812) . Además, en Hubbert ML et al. (Hubbert M et al., Mol Endocrinol, 2007, 21, 1359-1369) se informa que el FRX induce la expresión de Insig-2 hepático, que reprime la lanosterol 14alfa-demetilasa, y reduce los niveles de la proteína HMG-CoA reductasa.

La mayoría de pacientes con enfermedad arterial coronaria poseen unos niveles elevados de LDL aterogénico en plasma. Los inhibidores de la HMGCoA reductasa (estatinas) son efectivos en la normalización de los niveles de LDL-C pero reducen el riesgo de episodios cardiovasculares, como la apoplejía y el infarto de miocardio en tan sólo aproximadamente un 30%. Son necesarias terapias adicionales que se dirijan a la reducción adicional del LDL aterogénico así como otros factores de riesgo lipídicos tales como niveles elevados de triglicéridos en plasma y niveles reducidos de HDL-C.

Por tanto, el FXR constituye una diana terapéutica potencial que puede ser modulada para mejorar la eliminación de colesterol del cuerpo.

Estudios posteriores demostraron que el FXR también regula un conjunto de genes que controlan aspectos específicos del metabolismo de las lipoproteínas. Sinal et al. propusieron originalmente que el FXR controla los niveles de lípidos en plasma (Sinal CJ et al., Cell, 2000, 102, 731-44) . Más recientemente, el agonista de FXR GW4064, cuando se utilizaron para tratar ratones db/db diabéticos, redujeron de forma significativa los TG en plasma (Zhang Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011) . La activación de FXR afecta el metabolismo de los TG a través de diversas vías. Algunos mecanismos implicados en la reducción de TG incluyen la regulación por disminución del factor de transcripción proteína 1 c α de unión al elemento regulador de esteroles (Pineda-Torra I. et al., Mol. Endocrinol., 2005, 17, 259-272) , regulación por disminución de apoC-III (Claudel T. et al., Gastroenterology, 2003, 125, 544-555) , regulación por incremento de apoC-II (Kast H.R. et al., Mol. Endocrinol., 2001, 15, 1720-1728) y regulación por incremento del receptor de sindecano-1 y VLDL. El aumento de la oxidación de ácidos grasos representa otro medio para la reducción mediada por FXR de los niveles de triglicéridos en plasma, regulando por incremento la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK4) (Savkur R.S. et al., Biochem Biophys. Res. Commun., 2005, 329, 391-6) .

Además, los estudios de Edwards P.A. et al. (J. Lipid Res, 2002, 1, 2-12) mostraron que el FXR altera la transcripción de diversos genes implicados en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, además del metabolismo de lipoproteínas. Estos genes incluyen la proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo -éster terc-butílico del ácido 4- (4-Bromo-2-etoxicarbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-1-carboxílico -éster terc-butílico del ácido 4- (4-Bromo-2-carboxi-benzofuran-5-il) -piperazin-1-carboxílico -amida del ácido 5-[4- (3-Metoxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 5-[4- (4-Metoxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 5-[4- (3-Trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 5-[4- (3-Cloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 5-[4- (3-Fluoro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 5-[4- (3-Cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5- (4-Bencenosulfonil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-fluoro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (pirrolidin-1-carbonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-cloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -éster terc-butílico del ácido 4- (2-Carboxi-benzofuran-5-ilamino) -piperidin-1-carboxílico -éster terc-butílico del ácido 2-[4- (4-Bromo-2-carboxi-benzofuran-5-il) -piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-1-carboxílico -éster terc-butílico del ácido 4- (4-Cloro-2-etoxicarbonil-benzofuran-5-il) -piperazin-1-carboxílico -éster terc-butílico del ácido 4- (2-Carboxi-4-cloro-benzofuran-5-il) -piperazin-1-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Metoxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-metoxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (pirrolidin-2-carbonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (Adamantan-1-carbonil) -piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-cloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5- (4-Benzoil-piperazin-1-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico

-amida del ácido 5-[4- (3, 5-Difluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometil-benciloxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-cloro-benciloxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-ácido 4-Bromo-5-[4- (4-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (4-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-cloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (4-cloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (piridin-2-iloxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 5-[4- (3-Trifluorometoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-ciano-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5- (4-terc-butilcarbamoil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (3-fluoro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (3, 5-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (3, 5-difluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-fenoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3, 5-dimetoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Alil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5- (4-Bencenosulfonil-piperazin-1-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5- (4-terc-butilcarbamoil-piperidin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-cloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-cloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (4-cloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (4-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

- ácido 4-Cloro-5-[4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Carboxi-bencil) -piperazin-1-il]-4-cloro-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico

-ácido 4-Cloro-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (4-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-metoxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-ácido 4-Cloro-5-[4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3, 5-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-fluoro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-ciano-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -etoxi-amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (3-fluoro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-metoxi-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 5-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3, 5-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-metil-1 H-benzoimidazol-4-carbonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[1- (3-cloro-bencil) -piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-cloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 5-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-metoxi-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-metil-1 H-benzoimidazol-4-carbonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (1H-Benzoimidazol-5-carbonil) -piperazin-1-il]-4-cloro-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 5-dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-ácido 4-Cloro-5-[4- (3, 5-dimetoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-cloro-fenilmetanosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2-Cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Fluoro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -éster terc-butílico del ácido 4- (2-Carboxi-4-metil-benzofuran-5-il) -piperazin-1-carboxílico -éster terc-butílico del ácido 4- (2-Carboxi-4-cloro-benzofuran-5-il) -[1, 4]diazepan-1-carboxílico -éster terc-butílico del ácido 4- (4-Bromo-2-carboxi-benzofuran-5-il) -[1, 4]diazepan-1-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[1- (3-cloro-bencenosulfonil) -piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico -{4-Bromo-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - (2-metoxi-etil) -amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 5-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 5-dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (1H-Benzoimidazol-5-carbonil) -piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 6-Dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 5-Dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3, 5-Dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Metil-5-[4- (3-trifluorometoxi-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2-Cloro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Cloro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 5-Dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Metil-5-[4- (3-trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Metil-5-[4- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 5-Dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Cloro-fenilmetanosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-ácido 4-Cloro-5-[4- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-cloro-fenilmetanosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[1- (3-cloro-bencenosulfonil) -piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5- (3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il) -benzofuran-2-carboxílico

-ácido 4-Bromo-5-[4- (3-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-iloxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-fluoro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2-Fluoro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-ácido 5-[4- (2, 6-Dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 3-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 3-Dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 3-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 5-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 3-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Metil-5-[4- (3-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Metil-5-[4- (2-metil-1 H-benzoimidazol-4-carbonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2-Fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2-Cloro-6-fluoro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 6-Dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3, 5-dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3, 5-Dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3, 5-dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Alil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 3-Dimetoxi-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (5-cloro-tiofen-2-ilmetil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Metil-5-[4- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -éster terc butílico del ácido 4- (2-Carboxi-4-ciano-benzofuran-5-il) -piperazin-1-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-etoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-bencilamida del ácido 4-Bromo-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3, 5-Dicloro-2-hidroxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5- (4-Benzo[1, 3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il) -4-bromo-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 4-dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2-Aliloxi-bencil) -piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (4-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-{4-[ciclopropanocarbonil- (2, 4-dicloro-fenil) -amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-{4-[ (4-cloro-bencil) -ciclopropanocarbonil-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-carbonil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Aliloxi-bencil) -piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Alil-2-metoxi-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-terc-butil-2-hidroxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Metil-5- (4-naftalen-1-ilmetil-piperazin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-hidroxi-naftalen-1-ilmetil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (3-trifluorometil-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -{4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -{4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona -{5-[4- (3, 5-Dicloro-2-hidroxi-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -{4-Bromo-5-[4- (2-fluoro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-il) -morfolin-4-il-metanona -{4-Bromo-5-[4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona -{4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona -{4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-benzoil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3-Alil-2-hidroxi-bencil) -[1, 4]diazepan-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (3, 5-Dicloro-2-hidroxi-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Metil-5-[4- (2, 3, 6-tricloro-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-ácido 5-[4- (2, 3-Dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-{4-[4-bromo-5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-{4-[5- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5- (4-{[ (4-cloro-bencil) -ciclopropilmetil-amino]-metil}-piperidin-1-il) -benzofuran-2-carboxílico -{4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-benzoil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 6-dicloro-benzoil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[1- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico -{4-Cloro-5-[4- (2, 3-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -{4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}- (4-metil-piperazin-1-il) -metanona - (2-dimetilaminoetil) -amida del ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2

carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-hidroxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -{5-[4- (2, 6-Dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 3-Dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -{5-[4- (2, 3-Dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 3-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -{4-Cloro-5-[4- (2, 3-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 5-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -{4-Cloro-5-[4- (2, 5-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -ácido 5-[4- (2, 5-Dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -{5-[4- (2, 5-Dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -{4-Cloro-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-cloro-6-hidroxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-cloro-6-metoxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (3-etoxi-2-hidroxi-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-cloro-3-trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -amida del ácido 5-[4- (2, 6-Dicloro-bencil) -piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-[4- (2, 6-Dicloro-bencil) -[1, 4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico -{5-[4- (2, 6-Dicloro-bencil) -[1, 4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}- (4-metil-piperazin-1-il) -metanona

- {4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-benzoil) -[1, 4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona -ácido 4-Bromo-5-[1- (2, 6-dicloro-benzoil) -piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[1- (2, 3-dicloro-benzoil) -piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2, 3-dihidro-indol-1-il) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico

-éster terc-butílico del ácido 4-[2- (1Htetrazol-5-il) -benzofuran-5-il]-piperazin-1-carboxílico -ácido 5- (4-Benzhidril-piperazin-1-il) -4-metil-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Bromo-5-[4- (2, 6-dicloro-bencenosulfonilamino) -piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 4-Cloro-5-[4- (2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilmetil) -piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico -ácido 5-