Aza-indoles y compuestos relacionados que tienen actividad biológica antagonista del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P).

Un compuesto que tiene la fórmula:

o

en las que n es 1 o 2 e indica el número de átomos de nitrógeno encadenados en el anillo condensado de 6miembros;

m es 0 o 1; p es 0, 1 o 2; R1 es arilo, heteroarilo o alquilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo o alquilo;

R4 es H, OH, -O-(alquilo C1-6), -NH-(alquilo C1-6) y óxido;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6, O-(alquilo C1-6), arilo, heteroarilo, -C(≥O)(alquiloC1-6), oxazolin-2-ilo sustituido y no sustituido;

X se selecciona del grupo que consiste en O, NH, -C(≥O)- y -N≥CH-; y

L se selecciona del grupo que consiste en alquileno y carbonilo.

Aza-indoles y compuestos relacionados que tienen actividad biológica antagonista del receptor de esfingosina-1fosfato (S1P)

Referencia cruzada

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 61/133.648 presentada el 30 de junio de 2008.

Antecedentes La esfingosina es un compuesto que tiene la estructura química mostrada en la fórmula general descrita a continuación, en la que Y1 es hidrógeno. Es sabido que diferentes esfingolípidos, que tienen esfingosina como un constituyente, están ampliamente distribuidos en los cuerpos vivientes incluso sobre la superficie de las membranas celulares de las células del sistema nervioso.

Un esfingolípido es uno de los lípidos que desempeñan importantes papeles en el cuerpo vivo. Una enfermedad llamada lipidosis es causada por la acumulación de un esfingolípido especificado en el cuerpo. Los esfingolípidos presentes sobre las membranas celulares funcionan para regular el crecimiento celular; participan en el desarrollo y diferenciación de las células; funcionan en los nervios; están implicados en la infección y malignidad de las células; etc. Muchos de los papeles fisiológicos de los esfingolípidos permanecen sin resolver. Recientemente se ha indicado la posibilidad de que la ceramida, un derivado de la esfingosina, tenga un importante papel en el mecanismo de la transducción de señales celulares y se han publicado estudios acerca de su efecto sobre la apoptosis y el ciclo celular.

La esfingosina-1-fosfato es un importante metabolito celular, derivado de la ceramida que se sintetiza de novo o como parte del ciclo de la esfingomielina (en las células animales) . Se ha encontrado también en insectos, levaduras y plantas.

La enzima, ceramidasa, actúa sobre las ceramidas para liberar esfingosina, que es fosforilada por la esfingosina cinasa, una enzima ubicua en el citosol y en el retículo endoplásmico, para formar la esfingosina-1-fosfato. La reacción inversa puede tener lugar también por la acción de las esfingosina-fosfatasas y las enzimas actúan conjuntamente para controlar las concentraciones celulares del metabolito, cuyas concentraciones son siempre bajas. En el plasma, dicha concentración puede llegar a ser de 0, 2 a 0, 9 !M y el metabolito se encuentra en asociación con las lipoproteínas, especialmente las HDL. Se debe observar también que la formación de esfingosina-1-fosfato es una etapa esencial en el catabolismo de las bases esfingoideas.

Como sus precursores, la esfingosina-1-fosfato es una potente molécula mensajera que quizá opera excepcionalmente tanto intra- como inter-celularmente, pero con funciones muy diferentes de las ceramidas y la esfingosina. El equilibrio entre estos diferentes metabolitos esfingolípidos puede ser importante para la salud. Por ejemplo, dentro de la célula, la esfingosina-1-fosfato promueve la división celular (mitosis) como opuesta a la muerte celular (apoptosis) , a la que inhibe. Intracelularmente, funciona también para regular la movilización del calcio y el crecimiento celular en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares. La opinión que existe actualmente parece sugerir que el equilibrio entre la esfingosina-1-fosfato y los niveles de ceramida y/o esfingosina en las células es crítico para su viabilidad. Al igual que los lisofosfolípidos, especialmente el ácido lisofosfatídico, con el que tiene algunas similitudes estructurales, la esfingosina-1-fosfato ejerce muchos de sus efectos extra-celulares mediante la interacción con cinco receptores específicos acoplados a la proteína G sobre las superficies celulares. Estos son importantes para el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, para la maduración vascular, el desarrollo cardíaco y la inmunidad y para el movimiento celular dirigido.

La esfingosina-1-fosfato se almacena a concentraciones relativamente altas en las plaquetas humanas, que carecen de las enzimas responsables de su catabolismo y se libera en el torrente sanguíneo después de la activación de 45 estímulos fisiológicos, tales como los factores de crecimiento, citocinas y agonistas del receptor y antígenos. Puede tener también un papel crítico en la agregación plaquetaria y en la trombosis y podría agravar la enfermedad cardiovascular. Por otro lado, la concentración relativamente alta del metabolito en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) puede tener implicaciones beneficiosas para la aterogénesis. Por ejemplo, hay sugerencias recientes de que la esfingosina-1-fosfato, junto con otros lisolípidos tales como esfingosilfosforilcolina y lisosulfátido, son responsables de los efectos clínicos beneficiosos de las HDL mediante la estimulación de la producción de la potente molécula de señalización antiaterogénica óxido nítrico por el endotelio vascular. En adición, lo mismo que el ácido lisofosfatídico, es un marcador para ciertos tipos de cáncer y hay indicios de que su papel en la división o proliferación celular pueda tener influencia en el desarrollo de cánceres. Estos son temas que actualmente suscitan gran interés entre los investigadores médicos y su potencial para la intervención terapéutica en el metabolismo de la esfingosina-1-fosfato está bajo investigación activa.

Los hongos y las plantas tienen esfingolípidos y la principal esfingosina contenida en estos organismos tiene la fórmula descrita a continuación. Es sabido que estos lípidos desempeñan importantes papeles en el crecimiento celular de hongos y plantas, pero los detalles de estos papeles siguen sin resolver.

Recientemente se ha sabido que derivados de esfingolípidos y sus compuestos relacionados presentan una variedad de actividades biológicas a través de la inhibición o estimulación de las rutas del metabolismo. Estos compuestos incluyen inhibidores de la proteína cinasa C, inductores de apoptosis, compuestos inmuno-depresores, compuestos antifúngicos y similares. Se espera que las sustancias que tienen estas actividades biológicas sean compuestos útiles para diversas enfermedades. Los antagonistas de la esfingosina-1-fosfato están descritos en el

documento WO-2007/095561.

Descripción de la invención

Se describen aquí compuestos que tienen la fórmula:

o En las que n es 1 o 2 e indica el número de átomos de nitrógeno encadenados en el anillo condensado de 6 miembros; m es 0 o 1; p es 0, 1 o 2; R1 es arilo, heteroarilo o alquilo; 20 R2 se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo o alquilo;

R4 es H, OH, -O- (alquilo C1-6) , -NH- (alquilo C1-6) y óxido; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6, O- (alquilo C1-6) , arilo, heteroarilo, -C (=O) (alquilo C1-6) , oxazolin-2-ilo sustituido y no sustituido;

X se selecciona del grupo que consiste en O, NH, -C (=O) - y –N=CH-; y L se selecciona del grupo que consiste en alquileno y carbonilo. Dentro del alcance de la fórmula general anterior, preferiblemente el resto de anillo aza-indol condensado se selecciona de los sistemas de anillos que se indican a continuación: Los grupos preferidos son como sigue:

R5: diversos grupos que se dan más abajo como ejemplos en compuestos específicos R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, p.ej. alquilo C1-C6, esto es isopropilo, n-butilo, etc. cicloalquilo, p.ej. ciclopentilo; tiazolilo; oxazolilo; oxadiazolilo; piridinilo, oxazolin-2-ilo, etc. X se selecciona del grupo que consiste en O, C (O) , NH, etc. o X no está presente. 10 Los compuestos específicos que ilustran diversas combinaciones de R4 y R5-Xm incluyen:

Estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones tales como glaucoma, ojo seco, angiogénesis, afecciones y enfermedades cardiovasculares, heridas y dolor. El compuesto se incorpora a una forma farmacéutica o un medicamento y se administra al mamífero, tal como una persona, que lo necesite. Diferentes tipos de formas farmacéuticas y medicamentos adecuados son bien conocidos en la técnica y se pueden adaptar fácilmente para la administración de los compuestos descritos aquí.

Otra realización es el uso de un compuesto descrito aquí en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero, siendo seleccionada dicha enfermedad o afección entre: glaucoma, ojo seco, angiogénesis, afecciones y enfermedades cardiovasculares, heridas y dolor.

Para los fines de esta descripción, “tratar, ” o “tratamiento” se refiere al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo o fármaco, en el diagnóstico, curación, alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o en las que n es 1 o 2 e indica el número de átomos de nitrógeno encadenados en el anillo condensado de 6 miembros; m es 0 o 1; p es 0, 1 o 2; R1 es arilo, heteroarilo o alquilo; 5 R2 se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo o alquilo;

R4 es H, OH, -O- (alquilo C1-6) , -NH- (alquilo C1-6) y óxido; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6, O- (alquilo C1-6) , arilo, heteroarilo, -C (=O) (alquilo C1-6) , oxazolin-2-ilo sustituido y no sustituido;

X se selecciona del grupo que consiste en O, NH, -C (=O) - y –N=CH-; y L se selecciona del grupo que consiste en alquileno y carbonilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo y 3-metil-isoxazol-5-ilo e isopropilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en 3, 4-difluorofenilo, 3, 515 difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluoropiridin-5-ilo, 3-nitrofenilo y fenilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, isobutoxilo y ciclopentiloxilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, tiazolilo,

oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, alcoxilo C1-C6, alquilacilo y oxazolin20 2-ilo sustituido o no sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste en O, C (O) y NH.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, alcoxilo C1-C6, alquilacilo y oxazolin-2-ilo sustituido o no

sustituido.

8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula:

9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en 2-isopropil-5-metoxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridina, 2-isopropil-5-metoxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-carbaldehído,

1-bencil-2-isopropil-5-metoxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-carbaldehído, ácido 1-bencil-2-isopropil-5-metoxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-carboxílico, 1-bencil-N- (3, 4-difluorobencil) - 2-isopropil-5-metoxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-carboxamida, 1-bencil-N- (3, 4-difluorobencil) -5-hidroxi-2-isopropil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-carboxamida, ácido 1-bencil-6-cloro-2-isopropil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-carboxílico, y

1. bencil-6-cloro-N- (3, 4-difluorobencil) - 2-isopropil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-carboxamida.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero, siendo seleccionada dicha enfermedad o afección entre: glaucoma, ojo seco, afecciones y enfermedades cardiovasculares, heridas y dolor.

11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero, siendo seleccionada dicha enfermedad o afección entre: glaucoma, ojo seco, afecciones y enfermedades cardiovasculares, heridas y dolor.