Asociación de un inhibidor de la corriente if sinusal y de un betabloqueante.

Asociación de un inhibidor de la corriente If sinusal y de un β

-bloqueante,caracterizada porque el inhibidor de la corriente If sinusal consiste enivabradina y el β-bloqueante consiste en atenolol o bisoprolol.

ASOCIACIÓN DE UN INHIBIDOR DE LA CORRIENTE IF SINUSAL Y DE UN BETABLOQUEANTE

La presente invención se refiere a la asociación de ivabradina, como inhibidor de la corriente If sinusal, y atenolol o bisoprolol, como betabloqueante o !bloqueante, así como a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Más particularmente, la presente invención se refiere a una asociación fija de un inhibidor de la corriente If sinusal, que consiste en ivabradina o 3-{3-[{[ (7S) -3, 4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino]propil}-7, 8-dimetoxi1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona de la fórmula (I) :

y a sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y atenolol o bisoprolol, como !-bloqueante.

Preferentemente, la presente invención tiene por objeto una asociación entre atenolol o uno de sus hidratos, formas cristalinas o sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y clorhidrato de ivabradina o uno de sus hidratos o formas cristalinas como inhibidor de la corriente If sinusal.

Los inhibidores de la corriente If sinusal, y más particularmente la ivabradina así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en concreto propiedades cronotrópicas negativas (reducción de la frecuencia cardíaca) , que hacen que estos compuestos sean útiles para el tratamiento o la prevención de las diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como la angina de pecho, el infarto de miocardio o los problemas del ritmo cardíaco a ellos asociados, así como en las diferentes patologías que incluyen los problemas del ritmo cardíaco, en particular supraventriculares, y en la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0534 859 se han descrito la preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su clorhidrato.

Los !-bloqueantes o !-bloqueadores son moléculas que inhiben los receptores adrenérgicos !. El efecto de los !-bloqueantes consiste en una disminución de la velocidad del corazón, disminuyendo la pendiente de despolarización, una disminución del trabajo del corazón y una reducción de su necesidad de oxígeno. Por consiguiente, los !-bloqueantes se utilizan en el tratamiento del angor, en particular para prevenir crisis. En apariencia de forma paradójica, los !-bloqueantes se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Preferiblemente, los !-bloqueantes según la invención son !-bloqueantes cardioselectivos, es decir, que bloquean preferentemente los receptores !1cardíacos. El carácter cardioselectivo permite disminuir los efectos secundarios, en particular la vasoconstricción periférica y la broncoconstricción. Los !-bloqueantes cardioselectivos son el atenolol o el bisoprolol.

La literatura y los principales investigadores en el dominio de las enfermedades cardiovasculares están generalmente de acuerdo en la dificultad de demostrar la superioridad de las asociaciones !-bloqueantes más otra clase de compuestos antiangor en comparación con respecto a un !-bloqueante, en monoterapia durante el tratamiento del angor estable.

La presente invención evidencia sorprendentemente que la ivabradina es capaz de potenciar los efectos del atenolol y el bisoprolol en el aumento de la capacidad de ejercicio. Por lo tanto, este aumento de la capacidad de ejercicio está asociado a una sinergia entre los principios activos, es decir, la ivabradina como inhibidor de la corriente If sinusal y el atenolol y el bisoprolol como !bloqueantes.

En las composiciones farmacéuticas según la invención, las cantidades de inhibidor de la corriente If sinusal y de !-bloqueante se adaptan a la naturaleza de estos principios activos y, en consecuencia, sus proporciones relativas son variables en función de dichos principios activos.

Las composiciones farmacéuticas según la invención presentan proporciones comprendidas entre el 1, 6% y el 80% de la masa total de los principios activos en el caso del inhibidor de la corriente If sinusal y entre el 20% y el 98% de la masa total de los principios activos en el caso del !-bloqueante.

Cuando el inhibidor de la corriente If sinusal consiste en ivabradina en forma de sal de clorhidrato y el !-bloqueante es atenolol, los porcentajes preferentes para esta asociación son de alrededor del 25% de ivabradina en forma de sal de clorhidrato frente a 75% de atenolol.

La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo una asociación de ivabradina, como inhibidor de la corriente If sinusal, y atenolol y bisoprolol, como !-bloqueante, según el caso en forma de sales farmacéuticamente aceptables, solos o con uno o más vehículos o excipientes inertes, no tóxicos y apropiados.

En las composiciones farmacéuticas según la invención, la fracción másica de principios activos (masa de los principios activos con respecto a la masa total de la composición) oscila preferentemente entre el 5 % y el 50%.

En lo que respecta a los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los aglutinantes, diluyentes, agentes de delitescencia, estabilizadores, conservantes, lubricantes, fragancias, aromatizantes o edulcorantes.

Como ejemplos no limitativos se pueden mencionar:

-para los diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina; -para los lubricantes; sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y calcio, polietilenglicol;

-para los aglutinantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona.

Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se seleccionarán en particular las que sean adecuadas para la administración por vía oral, parenteral y principalmente intravenosa, percutánea o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular, respiratoria y más específicamente los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas duras, los comprimidos bucales, las cápsulas, las tabletas, las preparaciones inyectables, los aerosoles, las gotas oculares o nasales, los supositorios, las cremas, las pomadas o los geles dérmicos.

La vía de administración preferente es la vía oral y las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o retrasada de los principios activos.

Las composiciones farmacéuticas preferentes son los comprimidos.

La posología es adaptable en función de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, de la vía de administración y de la edad y peso del paciente. En las composiciones según la invención, dicha posología oscila entre 25 y 150 mg en el caso del !-bloqueante y entre 2, 5 y 30 mg del inhibidor de la corriente If sinusal en una o varias tomas cada 24 horas. Preferentemente, cuando el inhibidor de la corriente If sinusal consiste en ivabradina, la dosis a administrar

oscila entre 5 y 7, 5 mg dos veces al día (b.i.d.) . Cuando el !-bloqueante consiste en atenolol, la dosis diaria es preferiblemente de 50 mg en una toma.

Por último, las composiciones farmacéuticas según la invención son útiles para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la angina de 10 pecho, la isquemia y la insuficiencia cardíaca.

Los siguientes ejemplos de composiciones se dan de forma no limitativa.

Comprimidos de ivabradina / atenolol:

Ejemplo 1:

Constituyentes Cantidad (mg)

Ivabradina, clorhidrato Atenolol Sílice coloidal hidrófoba 5 50 0, 4

Almidón Estearato de magnesio 6 2

Celulosa microcristalina Lactosa 50 86, 6

Para un comprimido terminado de 200

Ejemplo 2:

Constituyentes Cantidad (mg)

Ivabradina, clorhidrato 7, 5

Atenolol Sílice coloidal hidrófoba 50 0, 4

Constituyentes Cantidad (mg)

Almidón Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Lactosa 6 2 50 84, 1

Para un comprimido terminado de 200

Estudio clínico:

Los pacientes seleccionados en este estudio clínico son hombres y mujeres de 18 a 75 años que padecen angina de pecho desde hace al menos 3 meses y tratados mediante !-bloqueantes tales como atenolol (50 mg o.d.) o cualquier otro !-bloqueante en una dosis equivalente desde hace al menos 3 meses. A pesar de su tratamiento, estos pacientes presentan una prueba positiva de tolerancia al ejercicio (ETT) y síntomas cotidianos de angina de pecho.... [Seguir leyendo]

1. Asociación de un inhibidor de la corriente If sinusal y de un !-bloqueante, caracterizada porque el inhibidor de la corriente If sinusal consiste en ivabradina y el !-bloqueante consiste en atenolol o bisoprolol.

2. Asociación según la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la corriente If sinusal consiste en ivabradina o 3-{3-[{[ (7S) -3, 4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino]propil}-7, 8dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona o uno de sus hidratos, formas cristalinas o sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

3. Asociación según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el inhibidor de la corriente If sinusal consiste en clorhidrato de ivabradina o de 3-{3-[{