Anticuerpos que modifican la enfermedad cancerosa.

Un ensayo de unión para determinar la presencia de células cancerosas células en una muestra de tejido de untumor humano que comprende:

proporcionar un anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo codificado por el clondepositado con la ATCC como PTA-4621;

poner en contacto dicho anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo con dichamuestra de tejido, en el que dicha muestra de tejido es una muestra de tejido de mama, ganglios linfáticos, huesos,tejidos blandos, cavidad nasal, laringe, pulmón, lengua, glándula parótida, hígado, vesícula biliar, páncreas, esófago,colon, recto, riñón, vejiga urinaria, testículos, útero, cuello uterino, timo o cerebro; y

determinar la unión de dicho anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo con dichamuestra de tejido;

por lo que la presencia de dichas células cancerosas en dicha muestra de tejido se indica por dicha unión.

Anticuerpos que modifican la enfermedad cancerosa Campo de la invención Esta invención está relacionada con el uso de anticuerpos que modifican la enfermedad cancerosa (CDMAB) en procesos de diagnóstico.

La invención está relacionada además con ensayos de unión que utilizan los CDMAB de la presente invención.

Antecedentes Cada individuo que presenta cáncer es único y posee un cáncer que es tan diferente de otros cánceres como la identidad de la persona. A pesar de esto, la terapia actual trata a todos los pacientes con el mismo tipo de cáncer, en el mismo estadío, de la misma manera. Al menos el 30 por ciento de estos pacientes fracasarán en su terapia de primera línea, conduciendo de esta manera a rondas de tratamiento adicionales y a un aumento de la probabilidad de fallo del tratamiento, metástasis, y finalmente, la muerte. Una aproximación superior de tratamiento podría ser la personalización de la terapia para un individuo particular. Solamente la terapia actual que se presta a la personalización es la cirugía. La quimioterapia y el tratamiento por radiación no pueden adaptarse al paciente, y la cirugía, en sí, en la mayoría de casos no es adecuada para producir la cura.

Con la llegada de los anticuerpos monoclonales, la posibilidad de desarrollar métodos para la terapia personalizada se convirtió en más realista ya que cada anticuerpo puede ser dirigido a un único epítopo, Además, es posible producir una combinación de anticuerpos que se dirigen a la constelación de epítopos que definen como único el tumor de un individuo particular.

Habiendo reconocido que una diferencia significativa entre las células cancerosas y las células normales es que las células cancerosas contienen antígenos que son específicos de las células transformadas, la comunidad científica ha mantenido durante mucho tiempo que los anticuerpos monoclonales pueden diseñarse para dirigirse específicamente a las células transformadas uniéndose específicamente a estos antígenos del cáncer; dando lugar así a la creencia de que los anticuerpos monoclonales pueden servir como "balas mágicas" para eliminar las células cancerosas.

Los anticuerpos monoclonales aislados de acuerdo con las enseñanzas de la invención han demostrado que modifican el proceso de la enfermedad cancerosa de una manera que es beneficiosa para el paciente, por ejemplo mediante la reducción de la carga tumoral, y diversamente se hará referencia en este documento como anticuerpos que modifican la enfermedad cancerosa (CDMAB) o anticuerpos "anticancerígenos".

En la actualidad, el paciente de cáncer habitualmente tiene pocas opciones de tratamiento. El planteamiento reglamentado con la terapia del cáncer ha producido mejoras en las tasas de supervivencia global y de morbilidad. Sin embargo, para el individuo en particular, la mejora de estas estadísticas no se correlacionan necesariamente con una mejora de su situación personal.

Por lo tanto, si una metodología propuesta permite al médico practicante tratar cada tumor independientemente de otros pacientes de la misma cohorte, esto permitiría el enfoque único de adaptar la terapia a una sola persona. Tal curso de terapia, idealmente, aumentará la tasa de cuidados, y producirá mejores resultados, satisfaciendo de esta manera una necesidad solicitada desde hace mucho tiempo.

Históricamente, el uso de anticuerpos policlonales ha sido utilizado con éxito limitado en el tratamiento de cánceres humanos. Los linfomas y las leucemias han sido tratados con plasma humano, pero había pocas remisiones prolongadas o respuestas. Además, existía una falta de reproducibilidad y ningún beneficio adicional en comparación con la quimioterapia. Los tumores sólidos tales como cánceres de mama, melanomas y carcinomas de células renales también han sido tratados con sangre humana, suero de chimpancé, plasma humano y suero de caballo con resultados correspondientemente impredecibles e ineficaces.

Ha habido muchos ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales para tumores sólidos. En la década de 1980 había por lo menos 4 ensayos clínicos para el cáncer de mama humano que produjeron un único respondedor al tratamiento de al menos 47 pacientes que utilizaron anticuerpos contra antígenos específicos o basados en la selectividad del tejido. No fue sino hasta 1998 que hubo un ensayo clínico exitoso que utilizó un anticuerpo humanizado anti-her 2 en combinación con cisplatino. En este ensayo se consultaron 37 pacientes para cuyas respuestas alrededor de un cuarto tenía una tasa de respuesta parcial y la otra mitad tuvo progresión de la enfermedad leve o estable.

Los ensayos clínicos que investigan el cáncer colorrectal involucran anticuerpos contra ambas dianas de glucolípidos y glucoproteínas. Los anticuerpos tales como 17-1A, que tiene cierta especificidad para los adenocarcinomas, ha sido objeto de ensayos clínicos de fase 2 en más de 60 pacientes con sólo 1 paciente con una respuesta parcial. En otros ensayos, el uso de 17-1A produjo solamente una respuesta completa y 2 respuestas menores entre 52 pacientes en los protocolos que utilizan ciclofosfamida adicional. Otros ensayos que implican 171A proporcionaron resultados que fueron similares. El uso de un anticuerpo monoclonal murino humanizado aprobado inicialmente para diagnóstico por imagen tampoco produjo regresión del tumor. Hasta la fecha no ha habido un anticuerpo que haya sido eficaz para el cáncer colorrectal. Del mismo modo se han obtenido resultados igualmente pobres para los cánceres de pulmón, cerebro, ovarios, páncreas, próstata y de estómago. Ha habido un éxito limitado en el uso de anticuerpo monoclonal anti-GD3 para melanoma. Por lo tanto, se puede observar que a pesar del éxito en estudios con animales pequeños que son un requisito previo para los ensayos clínicos humanos, los anticuerpos que se han probado hasta la fecha, han sido en su mayor parte, ineficaces.

Patentes anteriores La Patente EE.UU. Nº 5.750.102 describe un procedimiento en el que las células de un tumor de un paciente se transfectan con genes MHC que pueden ser clonados a partir de células o de tejido del paciente. Estas células transfectadas se utilizan para vacunar al paciente.

La Patente EE.UU. Nº 4.861.581 describe un procedimiento que comprende las etapas de obtener anticuerpos monoclonales que son específicos de un componente celular interno de células neoplásicas y normales del mamífero pero no a los componentes externos, marcar el anticuerpo monoclonal, poner en contacto el tejido con anticuerpo marcado de un mamífero que ha recibido terapia para eliminar las células neoplásicas, y determinar la eficacia de terapia midiendo la unión del anticuerpo marcado al componente celular interno de las células neoplásicas en degeneración. En la preparación de anticuerpos dirigidos contra antígenos intracelulares humanos, el titular de la patente reconoce que la células malignas representan una fuente adecuada de dichos antígenos.

La Patente EE.UU. Nº 5.171.665 proporciona un nuevo método y anticuerpo para su producción. Específicamente, la patente enseña la formación de un anticuerpo monoclonal que tiene la propiedad de unirse fuertemente a un antígeno proteico asociado a tumores humanos, por ejemplo, los de pulmón y de colon, mientras que la unión a las células normales se hace en un grado mucho menor.

La Patente EE.UU. Nº 5.484.596 proporciona un método de terapia del cáncer que comprende la extirpación quirúrgica de tejido tumoral de un paciente humano con cáncer, tratar el tejido tumoral para obtener células tumorales, irradiar las células tumorales para ser viables pero no tumorogénicas, y utilizar estas células para preparar una vacuna para el paciente capaz de inhibir la recurrencia del tumor primario mientras que simultáneamente inhibe la metástasis. La patente enseña el desarrollo de anticuerpos monoclonales que son reactivos con los antígenos de superficie de células tumorales. Como se establece en la col. 4, líneas 45 y siguientes, los titulares de la patente utilizan células tumorales autóctonas en el desarrollo de anticuerpos monoclonales que expresan inmunoterapia específica activa en neoplasias humanas.

La Patente EE.UU. Nº 5.693.763 muestra que un antígeno de glicoproteína característico de carcinomas humanos no depende del tejido epitelial de origen.

La Patente EE.UU. Nº 5.783.186 señala a anticuerpos anti-Her2 que inducen apoptosis en células que expresan Her2, líneas celulares de hibridoma que producen los anticuerpos, métodos de tratamiento del cáncer usando los anticuerpos y las composiciones farmacéuticas que incluyen dichos anticuerpos.

La Patente EE.UU. Nº 5.849.876 describe nuevas líneas... [Seguir leyendo]

1. Un ensayo de unión para determinar la presencia de células cancerosas células en una muestra de tejido de un tumor humano que comprende:

proporcionar un anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo codificado por el clon depositado con la ATCC como PTA-4621;

poner en contacto dicho anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo con dicha muestra de tejido, en el que dicha muestra de tejido es una muestra de tejido de mama, ganglios linfáticos, huesos, tejidos blandos, cavidad nasal, laringe, pulmón, lengua, glándula parótida, hígado, vesícula biliar, páncreas, esófago, colon, recto, riñón, vejiga urinaria, testículos, útero, cuello uterino, timo o cerebro; y

determinar la unión de dicho anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo con dicha muestra de tejido;

por lo que la presencia de dichas células cancerosas en dicha muestra de tejido se indica por dicha unión.

2. Un proceso de aislamiento o detección de células cancerosas en una muestra de tejido de un tumor humano, que comprende:

proporcionar un anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo codificado por el clon depositado con la ATCC como PTA-4621;

poner en contacto dicho anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo con dicha muestra de tejido, en el que dicha muestra de tejido es una muestra de tejido de mama, ganglios linfáticos, huesos, tejidos blandos, cavidad nasal, laringe, pulmón, lengua, glándula parótida, hígado, vesícula biliar, páncreas, esófago, colon, recto, riñón, vejiga urinaria, testículos, útero, cuello uterino, timo o cerebro; y

determinar la unión de dicho anticuerpo monoclonal aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo con dicha muestra de tejido;

por el cual dichas células cancerosas están aisladas por dicha unión y su presencia se confirmó en dicho tejido.

3. El ensayo de unión de la reivindicación 1 o el proceso de la reivindicación 2 en las que la muestra de tejido tumoral humano es de un tumor originado en un tejido seleccionado de entre el grupo que consiste en tejido de colon, pulmón y mama.