Anticuerpos anti-IL-23, composiciones, procedimientos y usos.

Un anticuerpo para IL-23p19 aislado, en el que dicho anticuerpo se une a IL-23p19 humana o un fragmento de la misma en un epítope que comprende porciones de SEC ID Nº:

1 que comprende los residuos de aminoácidos 93-102, 93-110 y 127-137 de SEC ID Nº: 1.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/026174.

Solicitante: Janssen Biotech, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 800/850 RIDGEVIEW DRIVE HORSHAM, PA 19044 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CUNNINGHAM, MARK, SWEET,RAYMOND, BENSON,JACQUELINE, DUCHALA,CYNTHIA, GILES-KOMAR,JILL M, LUO,JINQUAN, RYCYZYN,MICHAEL A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07H21/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 21/00 Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos. › con desoxirribosilo como radical sacárido.
  • C07K16/24 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.
  • C12P21/06 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › preparados por hidrólisis de un enlace peptídico, p. ej. hidrolizados.
  • G01N33/567 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › utilizando un extracto de tejido o de órgano como agente de unión.

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos anti-IL-23, composiciones, procedimientos y usos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a anticuerpos, que incluyen porciones especificadas o variantes, específicos para al menos una proteína IL-23 o fragmento de la misma, además de a anticuerpos antiidiotípicos, y a ácidos nucleicos que codifican anticuerpos anti-IL-23p19, ácidos nucleicos complementarios, vectores, células huésped y procedimientos de preparación y uso de los mismos, que incluyen formulaciones terapéuticas, administración y dispositivos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La interleucina (IL) -12 es una citocina heterodimérica secretada que comprende 2 subunidades de proteínas glicosiladas ligadas por disulfuro, designadas p35 y p40 por sus pesos moleculares aproximados. IL-12 se produce principalmente por células presentadoras de antígeno y acciona la inmunidad mediada por células uniéndose a un complejo de receptor de dos cadenas que se expresa sobre la superficie de linfocitos T o linfocitos citolíticos espontáneos (NK) . La cadena del receptor beta-1 de IL-12 (IL-12Rß1) se une a la subunidad p40 de IL-12, proporcionando la interacción primaria entre IL-12 y su receptor. Sin embargo, es la ligación de IL-12p35 de la segunda cadena del receptor, IL-12Rß2, la que confiere señalización intracelular (por ejemplo, fosforilación de STAT4) y activación de la célula que lleva el receptor (Presky y col., 1996) . Se cree que la señalización de IL-12 simultánea a la presentación de antígeno provoca la diferenciación de linfocitos T hacia el fenotipo 1 de linfocitos T colaboradores (Th1) , caracterizado por la producción de interferón gamma (IFN ) (Trinchieri, 2003) . Se cree que las células Th1 promueven la inmunidad a algunos patógenos intracelulares, generan isotipos de anticuerpo de fijación a complemento y contribuyen a la inmunosupervisión de tumores. Por tanto, se cree que IL-12 es un componente significativo para los mecanismos inmunes de defensa del huésped.

Se descubrió que la subunidad de proteína p40 de IL-12 también puede asociarse con una subunidad de proteína separada, designada p19, para formar una citocina novedosa, IL-23 (Oppman y col., 2000; documentos EP1072610; US 6.495.667; Oppman y col., 2003; Sehy y col. 2005) . IL-23 también señaliza mediante un complejo de receptor de dos cadenas. Como la subunidad p40 es compartida entre IL-12 y IL-23, de esto resulta que la cadena de IL-12Rβ1 también sea compartida entre IL-12 y IL-23. Sin embargo, es la ligación de IL-23p19 del segundo componente del complejo de receptor de IL-23, IL-23R, la que confiere señalización intracelular específica para IL-23 (por ejemplo, fosforilación de STAT3) y posterior producción de IL-17 por linfocitos T (Parham y col., 2002; Aggarwal y col. 2003) . Estudios recientes han demostrado que las funciones biológicas de IL-23 son distintas de las de IL-12, a pesar de la similitud estructural entre las dos citocinas (Langrish y col., 2005) .

La regulación anormal de IL-12 y poblaciones de células Th1 se ha asociado a muchas enfermedad mediadas por células, ya que la neutralización de IL-12 por anticuerpos es eficaz en el tratamiento de modelos animales de psoriasis, esclerosis múltiple (EM) , artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo 1) y uveítis (Leonard y col., 1995, Hong y col., 1999; Malfait y col., 1998; Davidson y col., 1998) . Sin embargo, como estos estudios eligieron como diana la subunidad p40 compartida, tanto IL-12 como IL-23 se neutralizaron in vivo. Por tanto, no estaba claro si IL-12 o IL-23 estaban mediando en la enfermedad, o si ambas citocinas necesitaban inhibirse para lograr la supresión de la enfermedad. Estudios recientes han confirmado mediante ratones deficientes en IL-23p19 o neutralización de anticuerpos específicos de IL-23 que la inhibición de IL-23 puede proporcionar beneficio equivalente como estrategias anti-IL-12p40 (Cua y col., 2003, Murphy y col., 2003, Benson y col. 2004, documento US 2005/0137385) . Por tanto, hay cada vez más pruebas de que la función específica de IL-23 en enfermedad inmunorrelacionada (por ejemplo, documentos WO2004/042009 y W02004/071517) y otra enfermedad (por ejemplo, documento W02004/081190) . La neutralización de IL-23 sin inhibición de rutas de IL-12 podría entonces proporcionar terapia eficaz de enfermedad inmunorrelacionada con impacto limitado sobre el mecanismo inmune de defensa del huésped importante. Esto representaría una mejora significativa con respecto a las presentes opciones terapéuticas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona anticuerpos de mamífero aislados que incluyen, sin limitación, humanos, que se unen a la subunidad p19 de IL-23, anticuerpos anti-IL-23p19 (también denominados anticuerpos para IL-23p19) , inmunoglobulinas, fragmentos, productos de escisión y otras porciones especificadas y variantes de los mismos, además de composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19, ácidos nucleicos codificantes o complementarios, vectores, células huésped, composiciones, combinaciones, formulaciones, dispositivos, animales transgénicos, plantas transgénicas y procedimientos de preparación y uso de los mismos.

En un primer aspecto, la invención proporciona un anticuerpo para IL-23p19 aislado, en el que dicho anticuerpo se une a IL-23P19 humana o un fragmento de la misma en un epítope que comprende porciones de SEC ID Nº: 1 que comprende los residuos de aminoácidos 93-102, 93-110 y 127-137 de SEC ID Nº: 1.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un ácido nucleico que codifica un anticuerpo de la invención.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un ácido nucleico vector que comprende un ácido nucleico de la invención.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona una célula huésped que comprende un ácido nucleico de la invención.

En un quinto aspecto la invención proporciona un procedimiento de producir un anticuerpo de la invención que comprende traducir una molécula de ácido nucleico de la invención en condiciones in vitro, in vivo o in situ de forma que el anticuerpo para IL-23p19 se exprese en cantidades detectables o recuperables.

En un sexto aspecto la invención proporciona una composición que comprende un anticuerpo de la invención y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un séptimo aspecto la invención proporciona un dispositivo médico que comprende un anticuerpo de la invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra que anticuerpos para IL23p19 se unen específicamente a hrIL-23 y no hrIL-12 o monómero de hrp40. Se muestra que un anticuerpo anti-IL12/IL23p40 se une a IL-23, IL-12 y el monómero p40. Se muestra que un anticuerpo anti-IL12 (20C2) sólo se une a IL-12.

La Figura 2 muestra la unión de IL-23 a anticuerpos para IL-23p19 inmovilizados en placa de la invención en que la que los cuatro anticuerpos probados muestran curvas de unión similares.

La Figura 3A muestra que anticuerpos C1249 y C1269 bloquean la unión de IL-23/IL-23R normal.

La Figura 3B muestra que anticuerpos C1273 y C1275 bloquean la unión de IL-23/IL-23R normal.

La Figura 4 muestra que los anticuerpos para IL-23p19 de la invención inhiben la producción de IL-17 mediada por hrIL-23.

La Figura 5 muestra el impacto de mutaciones de IL-23 sobre la unión de C1249, C1269 y CNTO 209.

La Figura 6 muestra un modelo estructural de IL-23 humana en una representación en cinta.

La Figura 7 muestra los resultados de análisis de competencia de anticuerpos C1249 y C1269.

La Figura 8A muestra un análisis de ELISA de la unión de proteínas mutantes IL-23 al anticuerpo C1249.

La Figura 8B muestra un análisis de ELISA de la unión de proteínas mutantes IL-23 al anticuerpo C1269.

La Figura 9 muestra una comparación de la actividad de la unión relativa para proteínas mutantes IL-23 que se unen a C1249, C1269 y anticuerpo de control.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona anticuerpos anti-IL-23p19 aislados, recombinantes y/o sintéticos que incluyen, sin limitación, anticuerpos antiidiotípicos de mamífero (por ejemplo, anticuerpos humanos) y para IL-23p19 para los mismos, además de composiciones y moléculas de ácidos nucleicos codificantes que comprenden al menos un polinucleótido que codifica al menos un anticuerpo anti-IL-23p19 o anticuerpo antiidiotípico. La presente invención incluye adicionalmente, pero no se limita a, procedimientos de preparación y uso de tales ácidos nucleicos y anticuerpos y anticuerpos antiidiotípicos, que incluyen composiciones de diagnóstico... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo para IL-23p19 aislado, en el que dicho anticuerpo se une a IL-23p19 humana o un fragmento de la misma en un epítope que comprende porciones de SEC ID Nº: 1 que comprende los residuos de aminoácidos 93102.

9. 110 .

12. 137 de SEC ID Nº: 1.

2. El anticuerpo aislado de la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en quimérico, humanizado, manipulado y humano.

3. Un anticuerpo para IL-23p19 aislado según la reivindicación 1 que comprende al menos una región variable de la cadena ligera y al menos una región variable de la cadena pesada, comprendiendo dicha región variable de la cadena ligera:

una secuencia de la cadena ligera 1 de la región determinante de la complementariedad (CDRL1) de aminoácidos de SEC ID Nº: 9; una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de SEC ID Nº: 10; y una secuencia de aminoácidos de CDRL3 de SEC ID Nº: 11, y comprendiendo dicha región variable de la cadena pesada:

una secuencia de la cadena pesada 1 de la región determinante de la complementariedad (CDRH1) de aminoácidos de SEC ID Nº: 4; una secuencia de aminoácidos de CDRH2 de SEC ID Nº: 5; y una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de SEC ID Nº: 6.

4. Un anticuerpo para IL-23p19 aislado según la reivindicación 1 que comprende una secuencia de aminoácidos variable de la cadena ligera de SEC ID Nº: 8.

5. Un anticuerpo para IL-23p19 aislado según la reivindicación 1 que comprende una secuencia de aminoácidos variable de la cadena pesada de SEC ID Nº: 3.

6. Un anticuerpo para IL-23p19 aislado que comprende la región variable de la cadena ligera de la reivindicación 4 y la región variable de la cadena pesada de la reivindicación 5.

7. El anticuerpo aislado de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que dicho anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en quimérico, humanizado, injertado en CDR y manipulado.

8. Un anticuerpo que se une competitivamente a IL-23p19 con el anticuerpo para IL-23p19 aislado según cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Un anticuerpo para IL-23p19 según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicho anticuerpo se une a IL23p19 con al menos un afinidad seleccionada de al menos 10-9 M, al menos 10-10 M, al menos 10-11 M, y al menos

10. 12

M, al menos 10-13 M, al menos 10-14 M, y al menos 10-15 M, como se ha determinado por resonancia de plasmones superficiales o el procedimiento de KinExA.

10. El anticuerpo de la reivindicación 9, en el que dicho anticuerpo se une a IL-23p19 con una afinidad entre aproximadamente 3, 38 X 10-10 M y aproximadamente 4, 3 X 10-11 M, como se ha determinado por resonancia de plasmones superficiales.

11. Un anticuerpo para IL-23p19 según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho anticuerpo neutraliza sustancialmente al menos una actividad biológica de al menos un polipéptido para IL-23.

12. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un anticuerpo para IL-23p19 aislado según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

13. Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende al menos una de:

una secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de SEC ID Nº: 7; y una secuencia de nucleótidos de la cadena pesada de SEC ID Nº: 2.

14. Un vector de ácido nucleico aislado que comprende la molécula de ácido nucleico aislada según las reivindicaciones 12 ó 13.

15. Una célula huésped procariota o eucariota que comprende la molécula de ácido nucleico aislada según las reivindicaciones 12 ó 13.

16. La célula huésped según la reivindicación 15, en la que dicha célula huésped es al menos una seleccionada de células COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-I, Hep G2 , 653, SP2/0, 293, HeLa, de mieloma o de linfoma, o cualquier célula derivada, inmortalizada o transformada de las mismas.

17. Un procedimiento para producir al menos un anticuerpo para IL-23p19 que comprende traducir la molécula de ácido nucleico según las reivindicaciones 12 ó 13 en condiciones in vitro, in vivo o in situ, de forma que el anticuerpo para IL-23p19 se expresa en cantidades detectables o recuperables.

18. Una composición que comprende al menos un anticuerpo para IL-23p19 aislado según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición según la reivindicación 18 que comprende además al menos un compuesto o polipéptido seleccionado de una marca o indicador detectable, un antagonista de TNF, un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el sistema cardiovascular (CV) , un fármaco para el sistema nervioso central (CNS) , un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA) , un fármaco para las vías respiratorias, un fármaco para el tubo gastrointestinal (GI) , un fármaco hormonal, un fármaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco para inmunomodulación, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, una citocina y un antagonista de citocina.

20. Una composición que comprende una cantidad eficaz de al menos un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en un procedimiento para diagnosticar o tratar un afección relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano o animal que comprende poner en contacto o administrar dicha composición, con, o a, dicha célula, tejido, órgano o animal.

21. La composición según la reivindicación 20, en la que la afección relacionada con IL-23 está seleccionada del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, neuritis óptica y síndrome clínicamente aislado.

22. La composición según la reivindicación 21, en la que dicha cantidad eficaz es aproximadamente 0, 001-50 mg/kilogramo de dichas células, tejido, órgano o animal.

23. La composición según la reivindicación 21, en la que dicha puesta en contacto o dicha administración es por al menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabronquial, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraósteo, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal y transdérmico.

24. La composición según la reivindicación 21 que comprende además administrar antes, simultáneamente o después de dicha puesta en contacto o administración al menos una composición que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto o polipéptido seleccionado de una marca o indicador detectable, un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el sistema cardiovascular (CV) , un fármaco para el sistema nervioso central (CNS) , un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA) , un fármaco para las vías respiratorias, un fármaco para el tubo gastrointestinal (GI) , un fármaco hormonal, un fármaco para el equilibrio en fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco para inmunomodulación, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, una citocina y un antagonista de citocina.

25. Un dispositivo médico que comprende un anticuerpo para IL-23p19 según cualquiera de las reivindicaciones 110, en el que dicho dispositivo es adecuado para poner en contacto o administrar dicho anticuerpo para IL-23p19 por al menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabronquial, intra-abdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebeloso, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraósteo, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniano, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, intralesional, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal y transdérmico.

26. Un procedimiento para producir un anticuerpo para IL-23p19 aislado según cualquiera de las reivindicaciones 110 que comprende proporcionar una célula huésped o animal transgénico o célula de planta transgénica o de planta que puede que expresarse en cantidades recuperables dicho anticuerpo.

27. Un anticuerpo para IL-23p19 producido mediante el procedimiento según la reivindicación 26.

28. Un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en terapia.


 

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