Alcanoles bi-aromáticos.

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula**

en donde

X es 1,

4-fenileno,

Y es -CH2CH2-,

R1 es fenilo monosustituido en posición para por un grupo R15 en donde R15 es alquilo de 5 a 8 átomos de carbonode cadena lineal; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por cicloalquilode 3 a 6 átomos de carbono por un grupo fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halógenos;

o R1 es fenilo para-monosustituido sustituido por un grupo de formula (a), (b) o (c)

o R1 es fenilo para-monosustituido sustituido por un grupo de formula (a), (b) o (c) **Fórmula**

Alcanoles bi-aromáticos La presente invención se relaciona con derivados de bifenilo, con procesos para su producción, sus usos y composiciones farmacéuticas que los contienen, en cada caso como se define en las reivindicaciones que se incluyen aquí por referencia.

La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I

en donde Y es -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH (OH) CH2-, -C (O) CH2-, -CH2C (O) -, -CH=CH-; o 1, 2-ciclopropileno;

X es arileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno;

R1 es arilo, aril-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, o heteroaril-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono estando cada uno sustituido por (i) uno a tres sustituyentes seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, amino, 15 fenilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono -S (O) 2NH-, fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, 20 en cada uno de los cuales cualquier parte alifática del grupo puede ser una cadena lineal o ramificada y opcionalmente sustituida por hasta 3 sustituyentes seleccionados de entre grupos halógeno, amino, hidroxi, ciano, o cicloalquilo y opcionalmente interrumpidos por un enlace doble o triple o uno o más grupos C (O) , NR12, S, S (O) , S (O) 2 u O, en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier grupo aromático puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, ciano, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; y/o (ii) un grupo de las fórmulas (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) o (g) :

en las cuales cada uno de R6, R7 y R8 independientemente, es hidrogeno; fenilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, heteroarilo,

heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales cualquier parte alifática del grupo puede ser de cadena lineal o ramificada y puede estar opcionalmente sustituida por hasta tres grupos halógeno, hidroxi, cicloalquilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y opcionalmente interrumpida por un enlace doble o triple o uno o más grupos C (O) , NR12, S, S (O) , S (O) 2 u O, y cualquier grupo aromático puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono;

R2 es hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno; arilo opcionalmente sustituido por hidroxi; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido sobre el átomos de carbono terminal por OH o un residuo de fórmula (h) :

en la cual Z en un enlace directo, O, S, (CH2) 1-2, CF2, o NR11 en donde R11 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cada uno de R9 y R10, independientemente, es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; con la condición de que R9 y R10 no sean ambos hidrógeno;

cada uno de R3 y R4, independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno o acilo; y R5 es H, -OH, -Oacilo, -NHacilo, o un residuo de fórmula (h) como se definió anteriormente;

siempre y cuando al menos ya sea R2 incluye un OH terminal o un residuo de fórmula (h) o bien R5 es OH o un residuo de fórmula (h) , o una sal del mismo.

Algunos representantes de derivados de 2-amino-1, 3-propanodiol con efecto inmunosupresor se describen en los documentos EP 0 778 263 A1, EP 0 627 406 A1 y Adachi et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 5 (8) , páginas 853 - 856, 1995.

Alquilo como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo sustituido por halógeno, alcoxi, acilo, alquiltio, alquilsulfonilo y alquilsulfinilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Alquenilo como grupo y como elemento estructural de otros grupos contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y puede ser por ejemplo vinilo. Cualquiera de los enlaces dobles puede estar en configuración cis o trans. Alquinilo como grupo y como elemento estructural de otros grupos y compuestos contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y puede contener también uno o más enlaces dobles C=C, y puede ser por ejemplo propin-2-ilo. Alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo sustituidos por halógeno, por ejemplo, R2, pueden ser, alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo en donde uno o más se reemplazan por halógeno, por ejemplo Cl o F, por ejemplo CHCl-CH3 o CF3; alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo sustituidos por halógeno pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, en donde en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes halógeno pueden ser idénticos o diferentes.

Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural de otros grupos puede contener de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo de 3 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.

Acilo puede ser un residuo R-CO en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Halógeno puede ser F, Cl o Br, preferiblemente F o Cl.

Arilo significa un montaje de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado, por ejemplo que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo arilo puede ser naftilo, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un residuo de fórmula (k) :

en donde cada uno de R13, R14 y R15, independientemente, es H; halógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más entre halógeno, hidroxi, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono u opcionalmente interrumpido por un oxi o por uno o más átomos de oxígeno; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono; alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono; fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando el anillo A está monosustituido, el sustituyente está preferiblemente en posición para.

Arileno significa un radical bivalente derivado de un grupo arilo. Por ejemplo arileno como se utiliza en esta solicitud puede ser fenileno o naftileno, preferiblemente fenileno, más preferiblemente 1, 4-fenileno.

Aril-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono puede ser por ejemplo estirilo.

Heteroarilo significa arilo, como se define en esta solicitud, opcionalmente sustituido, siempre y cuando uno o más de los átomos de carbono indicados en el anillo se reemplacen por un heteroátomo, por ejemplo 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de entre N, O o S, y, por ejemplo, cada anillo contenga de 5 a 9 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen tienilo, piridinilo, isoxazolino, benzoxazolilo, benzo[1, 3]dioxolilo, furilo, pirrolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo o benzoxadiazolilo, preferiblemente tienilo o piridinilo. Los sustituyentes adecuados son por ejemplo metilo, halógeno o formilo. Cuando están sustituidos, es preferiblemente monosustituidos. Heteroarileno significa heteroarilo, como se define en esta solicitud, siempre y cuando el montaje de anillo incluya un radical divalente.

Los compuestos de la presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en donde 5 X es 1, 4-fenileno, Y es -CH2CH2-,

R1 es fenilo monosustituido en posición para por un grupo R15 en donde R15 es alquilo de 5 a 8 átomos de carbono de cadena lineal; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono por un grupo fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halógenos;

o R1 es fenilo para-monosustituido sustituido por un grupo de formula (a) , (b) o (c)

o R1 es fenilo para-monosustituido sustituido por un grupo de formula (a) , (b) o (c)

en cada uno de los cuales R6, R7 y R8 independientemente, es hidrógeno; fenilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, heteroarilo,

heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en cada uno de los cuales cualquier parte alifática del grupo puede ser de cadena lineal o ramificada y puede estar opcionalmente sustituida hasta por tres grupos halógeno, hidroxi,

cicloalquilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y opcionalmente interrumpida por un enlace doble o triple o uno o más C (O) , NR12 en donde R12 es hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S, S (O) , S (O) 2 u O, y cualquier grupo aromático puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido sobre el átomo de C terminal por OH o un residuo de formula (h) ,

en el cual Z es un enlace directo, O, S, (CH2) 1-2, CF2, o NR11 en donde R11 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cada R9 y R10, independientemente, es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos o alcoxi d 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; con la condición de que R9 y R10 no sean ambos hidrógeno;

R3 y R4 son hidrógeno, y

R5 es OH, o una sal del mismo, O un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de (R) -2-amino-4- (4’-butil-bifenil-4-il) -2-metil-butan-1ºl;

un compuesto con la formula en donde los símbolos tienen el significado dado en la siguiente tabla:

Compuesto A R6 R7

22 -CH3 (meta) -CH3 -CH2CH=CH2

28 I (meta) -CH3 - (CH2) 2CH3

28.1 F (meta) -CH3 - (CH2) 2CH3

29 I (meta) -CH3 -CH2CH=CH2

29.1 F (meta) -CH3 -CH2CH=CH2

30 I (orto) -CH3 -CH2CH=CH2

30.1 F (orto) -CH3 -CH2CH=CH2

31 I (orto) -CH3 - (CH2) 2CH2

31.1 F (orto) -CH3 - (CH2) 2CH3

un compuesto de la fórmula en donde R1 es como se define en la siguiente tabla:

Compuesto No.

R

43

44

45

46

47

un compuesto de la fórmula en donde R es como se define en la siguiente tabla:

Compuesto No.

R

53 -O (C6H5)

55

(continuación)

Compuesto No.

R

57

58 -O (CH2) 2OCH2CH2

59 -O (CH2) 2OCH3

60

64

65 H

66 -C (O) (CH2) 2CH3

67 -CH (OH) (CH2) 2CH3

68 -C (O) CH2CH3

69 -C (O) (CH2) 3CH3

71 -CH (OH) CH2CH3

72 -CH (OH) (CH2) 3CH3

74 -C (=NOH) (CH2) 2CH3

75 -C (=NOH) (CH2) 3CH3

81 -CH ( (CH2) 2CH3) 2

82 -NHS (O) 2CH3

83 -NH2

84 -C (O) NH (CH2) 3CH3

85 -CH2CN

86 -OCH2CN

87 -OCH2C=CH

88 -OH

(continuación)

Compuesto No.

R

89 -O (CH2) 3F

90 -O (CH3) 7CH3

91 -O (CH2) 6CH3

y un compuesto de la fórmula

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo monosustituido en posición para por un grupo de fórmula (a) como se definió anteriormente, o una sal del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde Z es O, o una sal del mismo.

4. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 cuyo proceso comprende remover los grupos hidrolizables presentes en un compuesto de fórmula II.

en donde X, Y, R1 y R3 son como se definió en la reivindicación 1, R4’ es un grupo protector amino, R2’ tiene uno de los significados dados para R2 anterior excepto por que el OH terminal cuando está presente en el alquilo de 1 a 4

átomos de carbono sustituido por OH está en forma protegida o el residuo de fórmula (h) es reemplazado por un residuo de fórmula (h’) y R5’ es R5’’ en el cual R5’’ es H, -OH en forma protegida o un residuo de fórmula (h’) , siempre y cuando al menos uno de R2’ y R5’ sea OH en forma protegida o un residuo de fórmula (h’) , siendo el residuo de fórmula (h’) :

en donde Z es como se describió anteriormente, cada uno de R9’ y R10’ es un grupo hidrolizable y, donde se requiera, convertir los compuestos de fórmula I obtenidos en forma libre en la forma de la sal deseada, o viceversa.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo para uso como un compuesto farmacéutico.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo para uso como en la preparación de un medicamento.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para la misma.

8. Una composición farmacéutica que comprende a) un primer agente que es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un agente conjunto.