Agonistas de SLRP de clase III para la reducción de la formación de vasos sanguíneos.

El uso de un SLRP de clase III, o un agente que promueve la actividad de SLRP de clase III seleccionado delgrupo que comprende:

a) opticina; o

b) epificano; o

c) mimecano (también conocido como osteoglicina); o

d) una molécula quimérica que comprende elementos de cualquiera de a) a c); o

e) un fragmento biológicamente activo de cualquiera de a) a d); o

f) un derivado peptoide biológicamente activo, un derivado D-aminoacídico, o derivado híbrido péptido-peptoidede cualquiera de a) a e) que tiene una semivida in vivo aumentada; o

g) un sistema de liberación que comprende una molécula de ADN que codifica cualquiera de a) a e)en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la formación de vasos sanguíneos.

Agonistas de SLRP de clase III para la reducción de la formación de vasos sanguíneos La presente invención se refiere a medicamentos para la inhibición de la formación de vasos sanguíneos, y para el tratamiento y/o la prevención de una afección caracterizada por la formación excesiva de vasos sanguíneos. Además proporciona medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de afecciones caracterizadas por la actividad y/o migración excesivas de monocitos y/o macrófagos.

La formación de nuevos vasos sanguíneos aparece en principio como resultado de la angiogénesis (un crecimiento a partir de vasos sanguíneos existentes) y vasculogénesis in situ (la diferenciación de células precursoras en redes de vasos sanguíneos) . En muchos contextos, la formación de nuevos vasos sanguíneos tiene un papel importante en el aporte de oxígeno y nutrientes a los tejidos dañados o en desarrollo, sin embargo también hay muchas afecciones patológicas asociadas con la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Los ejemplos de enfermedades asociadas con la formación de nuevos vasos sanguíneos incluyen el cáncer, donde el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos está asociado con el crecimiento tumoral y la propagación, las retinopatías vasoproliferativas que incluyen la retinopatía diabética proliferativa, la retinopatía del prematuro y la retinopatía de células falciformes, la degeneración macular húmeda y otras formas de neovascularización coroidea, psoriasis, y muchas afecciones inflamatorias tales como la artritis.

Las retinopatías vasoproliferativas, en las que el ojo es objeto del incremento patológico de la vascularización, constituyen una de las causas que conducen al déficit visual y ceguera en el mundo occidental. La retinopatía diabética proliferativa se caracteriza por hemorragia vítrea, desprendimiento de retina, glaucoma neovascular y la consiguiente pérdida de visión.

La actividad y/o la migración excesivas de monocitos y/o macrófagos forman parte del proceso de angiogénesis patológica y, además, está asociada con muchas afecciones inflamatorias. Los ejemplos de tales afecciones incluyen choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide. La actividad y/o la migración excesivas de células del linaje de los monocitos/macrófagos son responsables de muchos de los efectos perjudiciales asociados con tales afecciones. Por ejemplo, en la artritis reumatoide la actividad de los macrófagos contribuye de forma importante a la destrucción de los tejidos articulares y huesos asociada con esta enfermedad.

Debido a la cantidad de contextos en los que la formación de nuevos vasos sanguíneos se puede considerar no deseable, existe la necesidad de nuevos agentes capaces de inhibir la formación de vasos sanguíneos.

También existe la necesidad de agentes capaces de prevenir y/o tratar afecciones asociadas con el exceso de actividad y/o la migración de monocitos y/o macrófagos.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un agente que promueve la actividad de pequeños proteoglicanos/proteínas repetidos ricos en leucina de clase III (SLRP de clase III) en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la formación de vasos sanguíneos.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona el uso de un agente que promueve la actividad de pequeños proteoglicanos/proteínas repetidos ricos en leucina de clase III (SLRP de clase III) en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de afecciones caracterizadas por la actividad y/o la migración excesivas de monocitos y/o macrófagos.

La expresión “agente que promueve la actividad de los SLRP de clase III”, como se usa en la presente solicitud, engloba los SLRP de clase III per se; fragmentos biológicamente activos de SLRP de clase III; derivados de SLRP de clase III; y también agentes que imitan la actividad de los SLRP de clase III, como se define en las reivindicaciones.

Las referencias a “monocitos y/o macrófagos” se tienen que tomar, excepto cuando el contexto dicte otra cosa, para englobar todos los tipos celulares derivados del linaje celular de monocitos/macrófagos. En particular, se considera que este término engloba los hialocitos.

El inventor ha descubierto que los miembros de la familia de los pequeños proteoglicanos/proteínas repetidos ricos en leucina (SRLP) de clase III, tales como la opticina (un SLRP de clase III que se identificó en primer lugar asociado con las fibrillas de colágeno en el humor vítreo, y que también tiene muchos de los efectos perjudiciales asociados con tales afecciones. Por ejemplo, en la artritis reumatoide, la actividad de los macrófagos es de los contribuyentes más importantes a la destrucción del tejido articular y óseo asociada con esta enfermedad.

Debido a la cantidad de contextos en los que la formación de nuevos vasos sanguíneos puede considerarse no deseable, sigue existiendo la necesidad de nuevos agentes capaces de inhibir la formación de vasos sanguíneos.

También existe la necesidad de agentes capaces de prevenir y/o tratar afecciones asociadas con el exceso de actividad y/o migración de monocitos y/o macrófagos.

Los documentos WO 98/24466 y US 2002/115589 se refieren a la prevención de trastornos proliferativos asociados con un exceso de proliferación de fibroblastos y el depósito excesivo de matriz extracelular. Estas solicitudes de patente sugieren que tales afecciones se pueden prevenir con el uso de agentes capaces de secuestrar (o modular de otra manera) el TGF-!, e identifican el epificano como ejemplo de tales agentes.

Pellegrini et al. (“Cloning and characterization of opticin cDNA: evaluation as a candidate for oculo-skeletal dysplasia" Gene, vol. 282, nº. 1-2, páginas 121-131) tratan la patología de la displasia oculoesquelética (OSD) en perros, y relaciona la expresión genética de la opticina con la enfermedad. La opticina se excluye como gen candidato causante de OSD, pero se sugiere como candidato para el diagnóstico de otros trastornos que dan como resultado displasia vítrea.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un SLRP de clase III, o un agente que promueve la actividad de SLRP de clase III, seleccionado del grupo que comprende:

a) opticina; o b) epificano; o c) mimecano (también conocido como osteoglicina) ; o d) una molécula quimérica que comprende elementos de cualquiera de a) a c) ; o e) un fragmento biológicamente activo de cualquiera de a) a d) ; o f) un derivado peptoide biológicamente activo, derivado D-aminoacídico, o derivado de híbrido péptido-peptoide de cualquiera de a) a e) que tenga una mayor semivida in vivo; o g) un sistema de liberación que comprende una molécula de ADN que codifica cualquiera de a) a e)

en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la formación de vasos sanguíneos.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona el uso de un SLRP de clase III, o un agente que promueve la actividad de SLRP de clase III, seleccionado del grupo que comprende:

a) opticina; o b) epificano; o c) mimecano (también conocido como osteoglicina) ; o

d) una molécula quimérica que comprende elementos de cualquiera de a) a c) ; o e) un fragmento biológicamente activo de cualquiera de a) a d) ; o f) un derivado peptoide biológicamente activo, derivado D-aminoacídico, o derivado de híbrido péptido-peptoide de cualquiera de a) a e) que tenga una mayor vida media in vivo; o g) un sistema de liberación que comprende una molécula de ADN que codifica cualquiera de a) a e)

en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de afecciones caracterizadas por una actividad y/o la migración excesivas de monocitos y/o macrófagos.

La expresión “agente que promueve la actividad de SLRP de clase III”, como se usa en la presente solicitud, engloba 45 los SLRP de clase III per se; fragmentos biológicamente activos de SLRP de clase III; y también agentes que imitan la actividad de los SLRP de clase III.

Las referencias a “monocitos y macrófagos” se deben tomar, excepto donde el contexto dicte otra cosa, para englobar todos los tipos celulares derivados del linaje celular de monocitos/macrófagos. En particular, debe considerarse que esta expresión engloba los hialocitos.

El inventor ha descubierto que los miembros de la familia de los pequeños proteoglicanos/proteínas repetidos ricos en leucina (SRLP) de clase III, tales como la opticina (un SLRP de clase III que se identificó al principio asociado con las fibrillas... [Seguir leyendo]

1. El uso de un SLRP de clase III, o un agente que promueve la actividad de SLRP de clase III seleccionado del grupo que comprende:

a) opticina; o b) epificano; o c) mimecano (también conocido como osteoglicina) ; o d) una molécula quimérica que comprende elementos de cualquiera de a) a c) ; o

e) un fragmento biológicamente activo de cualquiera de a) a d) ; o f) un derivado peptoide biológicamente activo, un derivado D-aminoacídico, o derivado híbrido péptido-peptoide de cualquiera de a) a e) que tiene una semivida in vivo aumentada; o g) un sistema de liberación que comprende una molécula de ADN que codifica cualquiera de a) a e)

en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la formación de vasos sanguíneos.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente es un SLRP de clase III.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el fragmento biológicamente activo es un fragmento N-terminal. 20

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el fragmento biológicamente activo es un fragmento repetido rico en leucina.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sistema de liberación comprende una molécula de ADN que 25 codifica opticina.

6. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para el tratamiento y/o la prevención de una afección caracterizada por la excesiva formación de vasos sanguíneos.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde la afección se selecciona del grupo que comprende el cáncer, la psoriasis y la curación de heridas.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde la afección es una retinopatía vasoproliferativa del ojo.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde la retinopatía vasoproliferativa es retinopatía diabética proliferativa, degeneración macular “húmeda” o cualquier otra forma de neovascularización coroidea o vítreo primario hiperplásico persistente.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la afección es una afección inflamatoria. 40

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: uveítis y artritis.

12. El uso de un SLRP de clase III, o un agente que promueve la actividad de SLRP de clase III seleccionado del 45 grupo que comprende:

a) opticina; o b) epificano; o c) mimecano (también conocido como osteoglicina) ; o 50 d) una molécula quimérica que comprende elementos de cualquiera de a) a c) ; o e) un fragmento biológicamente activo de cualquiera de a) a d) ; o f) un derivado peptoide biológicamente activo, un derivado D-aminoacídico, o derivado híbrido péptido-peptoide de cualquiera de a) a e) que tiene una semivida in vivo aumentada; o g) un sistema de liberación que comprende una molécula de ADN que codifica cualquiera de a) a e) 55

en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de afecciones caracterizadas por la actividad y/o migración excesivas de monocitos y/o macrófagos.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el agente es como se define en cualquiera de las 60 reivindicaciones 2 a 5.

14. La opticina, o un fragmento biológicamente activo de la misma, para su uso como un medicamento.