Agente terapéutico para el infarto cerebral.
Un agente que comprende un compuesto de piperazina representado por la fórmula **Fórmula**
en donde
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno,
halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o variosgrupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número decarbonos de 1-4, nitro, hidroxi o ciano,
R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno ovarios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número decarbonos de 1-4, hidroxi o ciano,
R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alquiloque tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos, aralquilo, acilo o acilo que tiene un númerode carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos,
R8, R9 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4,Ra-Rd son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, aralquilo ohidroxi-alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, o bien dos cualesquiera de Ra-Rd están unidos entre sí paraformar alquileno que tiene un número de carbonos de 1 ó 2,
Y es un grupo representado por la fórmula **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/059582.
Solicitante: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2-6-18, KITAHAMA CHUO-KU, OSAKA-SHI OSAKA 541-8505 JAPON.
Inventor/es: ANDO, NAOKO, NAKAGAWA,HARUTO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61P9/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D487/18 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
PDF original: ES-2405542_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Agente terapéutico para el infarto cerebral.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un fármaco terapéutico para el infarto cerebral.
Antecedentes de la técnica La patología de la isquemia cerebral se divide en la fase hiperaguda (alrededor de 3 horas desde el inicio) y el estadio agudo (alrededor de 2 semanas desde el inicio) . Se sabe que la muerte celular neuronal isquémica cerebral está relacionada con la toxicidad de aminoácidos excitatorios y los radicales libres. En la toxicidad de aminoácidos excitatorios se desarrolla un trastorno celular en la etapa hiperaguda debido a la afluencia de calcio asociada con la liberación de ácido glutámico causada por trastornos de energía y la unión del ácido a su receptor, y se produce reacción de inflamación en la fase aguda (documento no de patente número 1) . En cuanto a los radicales libres, su aumento o el estado hipóxico inducen la expresión de un gen inflamatorio (gen proinflamatorio) a través de la producción de un factor de transcripción tal como el factor nuclear KB de transcripci-KB) ,
ón (en lo sucesivo, NF factor-1 de transcripción inducible por hipoxia (en lo sucesivo, HIF-1) , transductor-3 de señal y activador de transcripción (en lo sucesivo, STAT3) y similares (documento no de patente número 2) . A través de estos mecanismos se producen citocinas inflamatorias tales como factor-a de necrosis tumoral (en lo sucesivo, TNF-a) , interleucina-1º (en lo sucesivo, IL-1º) , interleucina-6 (en lo sucesivo, IL-6) y similares. Se considera que estas citocinas promueven síntomas tales como el edema cerebral y la infiltración de células inflamatorias, y fomentan el déficit neurológico.
En la actualidad, como fármaco que presente neuroprotección frente a la isquemia, sólo se puede mencionar Edaravon, que atrapa radicales libres (radical hidroxi) , y que se utiliza para el tratamiento del infarto cerebral (infarto cerebral aterotrombótico, infarto lagunar, infarto cardioembólico) . Por otro lado, aunque inhibidores de canales iónicos (Ca2 +, Na+) e inhibidores de receptor de ácido glutámico suprimen el infarto cerebral en experimentos con animales, no muestran efecto en ensayos clínicos. Por tanto, se sigue esperando un agente neuroprotector que posea nuevos mecanismos de acción, tales como la supresión de la neuroinflamación y similares, proteja a las células neuronales cerebrales y evite la ampliación de la región isquémica.
En cuanto a la supresión de la citocina inflamatoria de la que se publicado que actúa de manera neurotóxica en la patología isquémica cerebral, por ejemplo cuando el trastorno isquémico cerebral tópico en ratas se ve agravado por la administración de TNF-a en experimentos con animales, el trastorno isqu
émico cerebral puede ser aliviado mediante una administración intraventricular de un anticuerpo contra TNF-a (documento no de patente número 3) . Además, se ha publicado que DPH-067517, un inhibidor de enzima conversora de TNF-a, inhibe la expresión de TNF-a en el lado del infarto cerebral y reduce el déficit neurológico y el volumen del in farto cerebral en el modelo de infarto cerebral de rata (documento no de patente número 4) . Además, un informe ha documentado que la inyección de IL-1º recombinante en el ventrículo cerebral de ratas aumenta el infarto cerebral (documento no de patente número 5) , y por otra parte, se ha demostrado una acción aliviante del trastorno cerebral isquémico originada por la administración de un antagonista de receptor de IL-1º (IL-1ra recombinante) (documento no de patente número 6) . Además, en el ensayo clínico (Fase II) , se ha publicado un efecto aliviante del trastorno cerebral isquémico por causa de la administración de IL-1ra recombinante (documento no de patente número 7) . Sin embargo, no se ha publicado hasta la fecha acerca de ningún compuesto de bajo peso molecular que tenga per se una acción directa sobre la molécula de IL-1º, y el mencionado DPH-067 517 no puede suprimir la expresión de IL-1º en el lado del infarto cerebral.
Tal como se ha menciondo anteriormente, aunque se han publicado muchos informes referentes a citocinas inflamatorias individuales y el infarto cerebral, los efectos de las mismas no son suficientes.
Como compuesto que inhibe el TNF-a, los autores de la presente invención han hallado compuestos de piperazina que tienen las propiedades que se muestran en los documentos de patente números 1 y 2. El documento de patente número 1 describe que el compuesto es eficaz contra diversas enfermedades asociadas con diversas anomalías en la producción de TNF-a, enfermedades en que interviene TNF-a, o enfermedades tratables con interleucina 10 (IL-10) (trasplante, osteoporosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardiaca, lesión por isquemia-reperfusión y similares) , y el documento de patente número 2 describe que el compuesto es eficaz contra la hepatitis no vírica. Por otra parte, los documentos no de patente números 8 y 9 informan de que el compuesto es eficaz contra modelos de hepatitis y de artritis reumatoide, ya que el compuesto inhibe la producción de citocinas inflamatorias TNF-a e IL-12 y promueve la producción de citocina antiinflamatoria IL-10. Sin embargo, no se describen ni se sugieren la eficacia del compuesto contra el infarto cerebral ni su efecto terapéutico sobre el infarto cerebral.
documento de patente número 1: WO99/19301 documento de patente número 2: WO2005/103013 documento no de patente número 1: Dirnagl, U. et al., Trends. Neurosci., 22, 391-397 (1999) documento no de patente número 2: Dirnagl, U. et al., Trends. Neurosci., 26, 248-254 (2003)
documento no de patente numero 3: Barone, FACA et alA, Stroke, 28, 1233-1244 (1997) documento no de patente número 4: Wang, X., et al., Molecular Pharmacology, 65, 890-896 (2004) documento no de patente numero 5: Yamasaki, YA et alA, Stroke, 26, 676-681 (1995) documento no de patente numero 6: Betz, AALA et alA, JA CerebA Blood FlowMetabA, 15, 547-551 (1995)
documento no de patente numero 7: Emsley, HACAAA et alA, JA NeurolA NeurosurgA PsychA, 76, 1366-1372 (2005) documento no de patente numero 8: Fukuda, TA et alA, JA Pharmacy PharmacolA, 57, 1461-1466 (2005) documento no de patente numero 9: Hisadome, MA et alA, EurA JA PharmacolA, 497, 351-359 (2004)
Descripción de la invención Problemas a ser resueltos por la invención Los autores de la presente invención hah hallado que se puede proporcionar un cierto tipo de compuesto de piperazina como nuevo fármaco terapéutico contra el infarto cerebral, por medición del volumen de la lesión cerebral en monos en el modelo de oclusión permanente de la arteria cerebral media, realizada mediante obtención de imágenes por resonancia magnética nuclear (en inglés Magnetic Resonance Imaging, abreviado MRI) de la misma manera que en las mediciones clínicas, y determinación de los detalles de la función neurológica (función cerebral
superior) , lo que ha dado como resultado la conclusión de la presente invención. También han encontrado que el presente compuesto inhibe no sólo citocinas inflamatorias tales como TNF-a, IL-12 e interferón y (en lo sucesivo IFN-y) , sino también citocinas y quimiocinas tales como IL -1º, IL-6 y factor quimiotáctico de monocitos (proteína quimiotáctica-1 de monocitos, en lo sucesivo MPC-1, por sus siglas en inglés) y similares. También han confirmado que el presente compuesto suprime varias citocinas y quimiocinas presentes en el cerebro, tales como TNF-a, IL-1º,
IL-6 y MPC-1 y similares.
Medios para resolver los problemas Por consiguiente, la esencia de la presente invención es como sigue:
1. Un agente que comprende un compuesto de piperazina representado por la fórmula <1>
en donde
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o 30 varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, hidroxi o ciano,
R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, hidroxi o ciano, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un agente que comprende un compuesto de piperazina representado por la fórmula <1>
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, hidroxi o ciano, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, hidroxi o ciano, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos, aralquilo, acilo o acilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos, R8, R9 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4,
Ra-Rd son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, aralquilo o hidroxi-alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, o bien dos cualesquiera de Ra-Rd están unidos entre sí para formar alquileno que tiene un número de carbonos de 1 ó 2, Y es un grupo representado por la fórmula en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, R12 y R13 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, o bien R12 y R13 son grupos que forman alquileno en combinación, R14 y R15 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, y m es un número entero de 0-2, n es un número entero de 0-2 y 0:m+n:2, el anillo A es fenilo, pirimidilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo o imidazolilo, y el anillo B es piridilo,
o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo para uso en el tratamiento del infarto cerebral.
2. El agente según la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula <1> en donde R1 y R2 son hidrógeno, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno o alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o acilo, R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, R10 y R11 son hidrógeno, R14 y R15 son hidrógeno,
Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno hidrógeno, o bien dos cualesquiera están unidos entre sí para formar grupo alquileno que tiene un número de carbonos de 1 y otros grupos son cada uno hidrógeno, el anillo A es fenilo, pirimidilo, tiazolilo o piridilo, y el anillo B es piridilo,
o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 24
3. El agente según la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo es al menos uno seleccionado de los compuestos siguientes: N- (1-{5-[{4- (pirimidin-2-il) piperazin-1-il}metil]piridin-2-il}ciclopropil) acetamida, y N-[1- (5-{[ (1S, 4S) -5- (pirimidin-2-il) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}piridin-2-il) ciclopropil]acetamida,
o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de piperazina representado por la fórmula <2>
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, hidroxi o ciano,
R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, hidroxi o ciano, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos, aralquilo, acilo o acilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos, R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, Ra-Rd son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, aralquilo o hidroxialquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, o bien dos cualesquiera de Ra-Rd están unidos entre sí para formar alquileno que tiene un número de carbonos de 1-2, Y es un grupo representado por la fórmula en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, R12 y R13 son grupos que forman alquileno en combinación, R14 y R15 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, m es un número entero de 0-2, n es un número entero de 0-2, y 0:m+n:2,
el anillo A es fenilo, pirimidilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo o imidazolilo, y el anillo B1 es piridilo,
o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de piperazina representado por la fórmula <3>
grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, hidroxi o ciano, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, hidroxi o ciano, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos, aralquilo, acilo o acilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos,
R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, al menos uno de R1a-R1d es alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, aralquilo o hidroxialquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, o bien dos cualesquiera de R1a-R1d están unidos entre sí para formar alquileno que tiene un número de carbonos de 1-2, y otros sustituyentes son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, aralquilo o hidroxialquilo que tiene un número de carbonos de 1-4,
Y es un grupo representado por la fórmula en donde
R10 y R11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, R12 y R13 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, o bien R12 y R13 son grupos que forman alquileno en combinación, R14 y R15 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, m es un número entero de 0-2, n es un número entero de 0-2, y 0:m+n:2, y
el anillo A es fenilo, pirimidilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo o imidazolilo,
o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de piperazina según la reivindicación 4, que está representado por la fórmula <4>
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, hidroxi o ciano, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, hidroxi o ciano,
R6 es acilo o acilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos, y Ra-Rd son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, aralquilo o hidroxialquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, o bien dos cualesquiera de Ra-Rd están unidos entre sí para formar alquileno que tiene un número de carbonos de 1-2,
o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de piperazina según la reivindicación 5, que está representado por la fórmula <5>
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, hidroxi o ciano, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1-4, nitro, amino, amino que está mono- o di-sustituido con uno o varios grupos seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4 y alcanoílo que tiene un número de carbonos de 1-4, hidroxi o ciano, R6 es acilo o acilo que tiene un número de carbonos de 1-4 sustituido con 1 a 3 halógenos, y al menos uno de R1a-R1d es alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, aralquilo o hidroxialquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, o bien dos cualesquiera de R1a-R1d están unidos entre sí para formar alquileno que tiene un número de carbonos de 1-2, y otros sustituyentes son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1-4, aralquilo o hidroxialquilo que tiene un número de carbonos de 1-4,
o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de piperazina según la reivindicación 5 ó 7, que está seleccionado de N- (1-{4-[ (3, 5-dimetil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) metil]fenil}ciclopropil) acetamida, N-[1- (4-{[ (3S) -3-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]metil}fenil) ciclopropil]acetamida, N-[1- (4-{[ (1S, 4S) -5- (pirimidin-2-il) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenil) ciclopropil]acetamida, N- (1-{4-[{2, 5-dimetil-4- (pirimidin-2-il) }piperazin-1-il) metil]fenil}ciclopropil) acetamida, N-[1- (4-{[ ( (2R) -2-metil-4- (pirimidin-2-il) ) piperazin-1-il]metil}fenil) ciclopropil]acetamida y N- (1-{4-[{ (2, 6-dimetil-4- (pirimidin-2-il) ) piperazin-1-il}metil]fenil}ciclopropil) acetamida,
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