Agente preventivo o remedio para enfermedades inflamatorias.

Un anticuerpo anti-NR 10/IL-31 RA que tiene una actividad neutralizante de NR 10/IL-31 RA para su uso paraprevenir o tratar una enfermedad inflamatoria,

en el que la enfermedad inflamatoria es:

(a) dermatitis atópica, en el que el anticuerpo suprime al menos uno de los síntomas de la dermatitis atópicaseleccionados del grupo que consiste en (1) prurito, (2) enrojecimiento y sangrado, (3) edema, (4) lesiones y dañosen los tejidos, y (5) incrustaciones y sequedad;

(b) reumatismo; o

(c) osteoartritis.

Agente preventivo o remedio para enfermedades inflamatorias

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos agentes para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que 5 comprenden antagonistas de NR 10 como ingredientes activos. La presente invención también se refiere a métodos para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que emplean antagonistas de NR 10.

Antecedentes de la técnica Se conocen muchas citoquinas como factores humorales implicados en el crecimiento y la diferenciación de diversos tipos de células, o en la activación de funciones de la célula madura diferenciada. Las células estimuladas con 10 citoquinas producen diferentes tipos de citoquinas, formando con ello redes de múltiples citoquinas en el cuerpo. La homeostasis biológica se mantiene mediante un delicado equilibrio de la regulación mutua entres las citoquinas de estas redes. Se cree que muchas enfermedades inflamatorias son el resultado de un fracaso de dichas redes de citoquinas. Así, la terapia anticitoquinas basada en anticuerpos monoclonales está atrayendo mucha atención. Por ejemplo, se ha demostrado que anticuerpos anti-TNF y anticuerpos anti-receptor de IL-6 son muy eficaces a nivel

clínico. Por otra parte, existen muchos ejemplos de fracasos en los que no se producen efectos terapéuticos cuando se bloquea solo una sola citoquina, tal como IL-4, debido a la activación de vías compensatorias en condiciones patológicas reales.

Los presentes inventores han logrado aislar un nuevo receptor de citoquinas, NR 10, que es altamente homólogo con gp130, un receptor para la transducción de señales de IL-6 (documento de patente 1) . El NR 10 forma un heterodímero con el receptor de oncostatina M (OSMR) y actúa como receptor de IL-31 (documento que no es patente 1) . Zymogenetics, Inc. ha indicado que ratones transgénicos que sobreexpresan IL-31 desarrollan de forma espontánea dermatitis prurítica (documento de patente 2) .

Sin embargo, no puede afirmarse que la expresión forzada de una citoquina en ratones o un alto nivel sanguíneo de una citoquina en un modelo patológico de ratón sea, en efecto, la causa de una enfermedad. No existe información 25 acerce de que se produzcan efectos terapéuticos cuando una señal es bloqueada por un anticuerpo. Por ejemplo, la dermatitis prurítica se desarrolla en ratones transgénicos en los que la IL-18 se sobreexpresa en queratinocitos. Además, la concentración sanguínea de IL-18 aumenta con el avance de trastornos patológicos en modelos de ratón NC/Nga para la dermatitis atópica espontánea. Basándose en los anteriores descubrimientos, se ha predicho que la sobreexpresión de IL-18 es la causa de la enfermedad. Sin embargo, en realidad, la administración de anticuerpos neutralizantes no produce efectos terapéuticos (documento que no es patente 2) .

Tal como se describió anteriormente, la inhibición de la función de una citoquina no produce necesariamente efectos terapéuticos en enfermedades en las que el nivel de expresión de una citoquina es elevado. Es difícil realizar una predicción de las enfermedades en las que se producen realmente efectos terapéuticos basándose en el nivel de expresión de una citoquina. Así, es importante encontrar enfermedades en las que la inhibición de la transducción de señales de una citoquina diana realmente produzca efectos terapéuticos.

A continuación se describen documentos de la técnica anterior de la presente invención:

- Documento de patente 1: WO 00/75314

- Documento de patente 2: WO 03/060090

- Documento que no es patente 1: IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T 40 cells in patients with atopic dermatitis, J. Allergy Clin. Immunol., febrero de 2006, 117 (2) : 418-425.

- Documento que no es patente 2: Administration of anti-interleukin 18 antibody fails to inhibit development of dermatitis in atopic dermatitis-model mice NC/Nga, British Journal of Dermatology, 149: 39-45, 2003.

Descripción de la invención Problemas que son resueltos por la invención 45 La presente invención se consiguió a la vista de las circunstancias descritas anteriormente. Un objetivo de la presente invención es proporcionar terapias anticitoquinas basadas en antagonistas de receptores de citoquinas para enfermedades inflamatorias. De forma más concreta, el objetivo de la presente invención es descubrir enfermedades inflamatorias en las que puede obtenerse un efecto terapéutico con anticuerpos neutralizantes anti-NR 10, y proporcionar nuevos métodos para tratar dichas enfermedades. Otro objetivo de la presente invención es 50 proporcionar anticuerpos neutralizantes anti-NR 10 humano que puedan aplicarse de modo clínico a seres humanos.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores realizaron estudios especializados para resolver los objetivos descritos anteriormente. Los presentes inventores trataron de evaluar la eficacia como fármaco de anticuerpos neutralizantes anti-NR 10 de ratón en modelos de ratón para diversos trastornos patológicos. Los resultados demuestran que los anticuerpos 5 neutralizantes producen el efecto de suprimir notablemente los síntomas en un modelo de ratón de dermatitis atópica que emplea ratones NC/Nga, y en un modelo de ratón para la dermatitis crónica, que fueron desarrolladas mediante la aplicación repetida de cloruro de picrilo. Esto demostró que los anticuerpos neutralizantes eran realmente útiles como agentes terapéuticos. Además, se demostró que los anticuerpos producían el efecto de suprimir síntomas en la artritis inducida por colágeno, un modelo para el reumatismo, y en la artritis inducida por

colagenasa, un modelo para la osteoartritis. Estos resultados sugieren que el anticuerpo neutralizante de NR 10 de la presente invención puede utilizarse para prevenir o tratar la inflamación crónica. Los presentes inventores también pudieron obtener anticuerpos neutralizantes de NR 10 humano. De modo específico, la presente invención proporciona:

[1] Un anticuerpo anti-NR 10/IL-31 RA que tiene una actividad neutralizante de NR 10/IL-31 RA para su uso para 15 prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que la enfermedad inflamatoria es:

(a) dermatitis atópica, en el que el anticuerpo suprime al menos uno de los síntomas de la dermatitis atópica seleccionados del grupo que consiste en (1) prurito, (2) enrojecimiento y sangrado, (3) edema, (4) lesiones y daños en los tejidos, y (5) incrustaciones y sequedad;

(b) reumatismo; o

(c) osteoartritis.

[2] Un agente para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que el agente comprende el anticuerpo según [1] como ingrediente activo, y en el que la enfermedad inflamatoria es:

(a) dermatitis atópica, en el que el anticuerpo suprime al menos uno de los síntomas de la dermatitis atópica seleccionados del grupo que consiste en (1) prurito, (2) enrojecimiento y sangrado, (3) edema, (4) lesiones y daños 25 en los tejidos, y (5) incrustaciones y sequedad;

(b) reumatismo; o

(c) osteoartritis.

[3] El anticuerpo para su uso según [1], o el agente para su uso según [2], en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

[4] El anticuerpo para su uso según [1] o [3], o el agente para su uso según [2] o [3], en el que NR 10/IL-31 RA es NR 10/IL-31 RA humano.

[5] El anticuerpo para su uso según uno cualquiera de [1], [3] o [4], o el agente para su uso según uno cualquiera de [2] a [4], en el que el anticuerpo es un anticuerpo recombinante.

[6] El anticuerpo o el agente para su uso según [5], en el que el anticuerpo recombinante es un anticuerpo quimérico, 35 un anticuerpo humanizado, o un anticuerpo humano.

[7] Un fragmento y/o un fragmento químicamente modificado del anticuerpo de uno cualquiera de [1] o [3] a [6], para su uso según uno cualquiera de [1] o [3] a [6], en el que dicho fragmento es un fragmento Fab, Fab', F (ab') 2 o Fv.

[8] Un agente que comprende el fragmento para su uso según [7].

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es una gráfica que muestra el resultado obtenido observando el efecto supresor del crecimiento celular de BM095 añadido a un sistema de ensayo del crecimiento celular utilizando células Ba/F3 dependientes de IL-31. El eje horizontal indica las concentraciones de mIL-31 calculadas en el sistema de ensayo, y el eje vertical indica los recuentos de células (DO450 (absorbancia a 450 nm) ) . En la leyenda se muestran las cantidades de BM095 añadidas (unidad: ng/ml) . Se observó un efecto supresor del crecimiento celular dependiente de la cantidad de 45 BM095 añadido.

La figura 2 es una gráfica que muestra el efecto... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-NR 10/IL-31 RA que tiene una actividad neutralizante de NR 10/IL-31 RA para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que la enfermedad inflamatoria es:

(a) dermatitis atópica, en el que el anticuerpo suprime al menos uno de los síntomas de la dermatitis atópica seleccionados del grupo que consiste en (1) prurito, (2) enrojecimiento y sangrado, (3) edema, (4) lesiones y daños en los tejidos, y (5) incrustaciones y sequedad;

(b) reumatismo; o

(c) osteoartritis.

2. Un agente para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que el agente comprende el 10 anticuerpo según la reivindicación 1 como ingrediente activo, y en el que la enfermedad inflamatoria es:

(a) dermatitis atópica, en el que el anticuerpo suprime al menos uno de los síntomas de la dermatitis atópica seleccionados del grupo que consiste en (1) prurito, (2) enrojecimiento y sangrado, (3) edema, (4) lesiones y daños en los tejidos, y (5) incrustaciones y sequedad;

(b) reumatismo; o

(c) osteoartritis.

3. El anticuerpo para su uso según la reivindicación 1, o el agente para su uso según la reivindicación 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

4. El anticuerpo para su uso según la reivindicación 1 o 3, o el agente para su uso según la reivindicación 2 o 3, en el que NR 10/IL-31 RA es NR 10/IL-31 RA humano.

5. El anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, o el agente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el anticuerpo es un anticuerpo recombinante.

6. El anticuerpo o el agente para su uso según la reivindicación 5, en el que el anticuerpo recombinante es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, o un anticuerpo humano.

7. Un fragmento y/o un fragmento químicamente modificado del anticuerpo de una cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 o 3 a 6, para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que la enfermedad inflamatoria es:

(a) dermatitis atópica, en el que el anticuerpo suprime al menos uno de los síntomas de la dermatitis atópica seleccionados del grupo que consiste en (1) prurito, (2) enrojecimiento y sangrado, (3) edema, (4) lesiones y daños en los tejidos, y (5) incrustaciones y sequedad;

(b) reumatismo; o (c) osteoartritis; en el que dicho fragmento es un fragmento Fab, Fab', F (ab') 2 o Fv. 8. Un agente que comprende el fragmento para su uso según la reivindicación 7.