Administración de inhibidores de dipeptidil peptidasa.

Una composición farmacéutica formulada en una forma de dosis única en la que tal forma de dosis únicacomprende entre 5 mg y 250 mg del compuesto I,

en la que el compuesto I tiene la fórmula

con la excepción de las siguientes composiciones:

(a) una composición farmacéutica formulada para administración por vía oral que comprende 10 a 100 mg delcompuesto I, 105 mg de ácido cítrico monohidratado, 18 mg de hidróxido sódico, un aroma y agua hasta 100 ml; y(b) una composición farmacéutica formulada para administración intravenosa que comprende 5 a 10 mg delcompuesto I, 1,05 mg de ácido cítrico monohidratado, 0,18 mg de hidróxido sódico, una cantidad suficiente dedextrosa monohidratada para hacer la formulación isotónica y agua hasta 1 ml.

Administración de inhibidores de dipeptidil peptidasa

Campo de la invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos usados para inhibir dipeptidil peptidasa IV.

Descripción de la técnica relacionada La dipeptidil peptidasa IV (nomenclatura de enzimas de la IUBMB Enzima EC.3.4.14.5) es una proteína de la membrana de tipo II que se ha referido en la bibliografía por una amplia variedad de nombres que incluyen DPP4, DP4, DAP-IV, FAPβ, proteína 2 complejante de adenosina desaminasa, proteína de unión a adenosina desaminasa (ADAbp) , dipeptidil aminopeptidasa IV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidasa; Gly-Pro naftilamidasa; postprolina dipeptidil aminopeptidasa IV; antígeno de linfocitos CD26; glucoproteína GP110; dipeptidil peptidasa IV; glucilprolina aminopeptidasa; glucilprolina aminopeptidasa; X-prolil dipeptidil aminopeptidasa; pep X; antígeno de leucocitos CD26; glucilprolil dipeptidilaminopeptidasa; dipeptidil-péptido hidrolasa; glucilprolil aminopeptidasa; dipeptidilaminopeptidasa IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidasa; molécula desencadenante de linfocitos T Tp103; X-PDAP. La dipeptidil peptidasa IV se denomina en el presente documento “DPP-IV”.

La DPP-IV es una serina aminodipeptidasa no clásica que elimina dipéptidos de Xaa-Pro del extremo amino (extremo N) de polipéptidos y proteínas. La lenta liberación dependiente de DPP-IV de dipéptidos del tipo X-Gly o X-Ser también se ha informado para algunos péptidos que se producen naturalmente.

La DPP-IV se expresa constitutivamente sobre células epiteliales y endoteliales de una variedad de tejidos diferentes (intestino, hígado, pulmón, riñón y placenta) , y también se encuentra en fluidos corporales. La DPP-IV también se expresa en linfocitos T en circulación y se ha mostrado que es sinónima al antígeno de superficie de célula, CD-26.

La DPP-IV es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36) , glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una variedad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por procesamiento postraduccional del proglucagón en el intestino delgado. La GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo que incluyen la estimulación de la secreción de insulina, inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de saciedad y la ralentización del vaciamiento gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se cree que las acciones de GLP-1 (7-36) son beneficiosas en la prevención y tratamiento de diabetes de tipo II y posiblemente obesidad. Por ejemplo, se ha encontrado que la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos es eficaz en esta población de pacientes. Desafortunadamente, la GLP-1 (7-36) es rápidamente degradada in vivo y se ha mostrado que tiene una corta semivida in vivo (t1/2=1, 5 minutos) .

Basándose en un estudio de ratones de DPP-IV inactivado genéticamente criados y en estudios in vivo / in vitro con inhibidores selectivos de DPP-IV, se ha mostrado que la DPP-IV es la enzima degradadora primaria de GLP-1 (7-36) in vivo. La GLP-1 (7-36) es degradada por DPP-IV eficazmente a GLP-1 (9-36) , que se ha especulado que actúa de 45 antagonista fisiológico para GLP-1 (7-36) . Por tanto, se cree que la inhibición de DPP-IV in vivo es útil para potenciar niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36) . Así, se cree que los inhibidores de DPP-IV son agentes útiles para la prevención, retraso de la progresión y/o tratamiento de afecciones mediadas por DPP-IV, en particular diabetes y más particularmente diabetes mellitus de tipo 2, dislipidemia diabética, afecciones de intolerancia a la glucosa (IGT) , afecciones de glucosa en plasma alterada en ayunas (IFG) , acidosis metabólica, cetosis, regulación del apetito y obesidad.

Se ha mostrado que varios compuestos inhiben DPP-IV. Sin embargo, todavía existe una necesidad de nuevos inhibidores de DPP-IV y procedimientos de administración de tales inhibidores para el tratamiento de enfermedad.

Sumario de la invención Según la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas.

En una realización se proporciona una composición farmacéutica que se formula en una forma de dosis única en la que tal forma de dosis única comprende entre 5 mg y 250 mg de compuesto I, con la excepción de las siguientes composiciones: (a) una composición farmacéutica formulada para administración por vía oral que comprende 10 a 100 mg de compuesto I, 105 mg de ácido cítrico monohidratado, 18 mg de hidróxido sódico, un aroma y agua hasta 100 ml; y (b) una composición farmacéutica formulada para administración intravenosa que comprende 5 a 10 mg de compuesto I, 1, 05 mg de ácido cítrico monohidratado, 0, 18 mg de hidróxido sódico, una cantidad suficiente de 65 dextrosa monohidratada para hacer la formulación isotónica y agua hasta 1 ml. Opcionalmente, la composición contiene entre 10 mg y 200 mg de compuesto I, opcionalmente entre 10 mg y 150 mg de compuesto I y

opcionalmente entre 10 mg y 100 mg de compuesto I. En variaciones particulares, la composición farmacéutica comprende 10 mg, 12, 5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg de compuesto I. La estructura del compuesto I se describe más adelante.

En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto I y uno o más compuestos antidiabéticos distintos del compuesto I en una forma de dosis única. El compuesto I está presente en la forma de dosis única en una cantidad de dosificación entre 5 y 250 mg de compuesto I, opcionalmente entre 10 mg y 200 mg de compuesto I, opcionalmente entre 10 mg y 150 mg de compuesto I, y opcionalmente entre 10 mg y 100 mg de compuesto I. En variaciones particulares, la composición farmacéutica comprende 10 mg, 12, 5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg de compuesto I.

La combinación del compuesto I con uno o más compuestos antidiabéticos distintos del compuesto I proporciona excelentes efectos tales como 1) potenciamiento en efectos terapéuticos del compuesto I y/o los compuestos antidiabéticos; 2) reducción en efectos secundarios del compuesto I y/o los compuestos antidiabéticos; y 3)

reducción en una dosis de compuesto I y/o los compuestos antidiabéticos.

Según la realización anterior, el uno o más compuestos antidiabéticos comprendidos en la composición farmacéutica pueden seleccionarse opcionalmente del grupo que consiste en moduladores de la ruta de sensibilización a la insulina, compuestos que influyen en una producción de glucosa hepática desregulada, potenciadores de la sensibilidad a la insulina y potenciadores de la secreción de insulina.

También según la realización anterior, el uno o más compuestos antidiabéticos comprendidos en la composición farmacéutica pueden seleccionarse opcionalmente del grupo que consiste en inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de la glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa,

inhibidores de la fructosa-1, 6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, antagonistas de receptores de glucagón, inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de piruvato deshidrogenasa cinasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores del vaciamiento gástrico, activadores de glucocinasa, agonistas de receptores de GLP-1, agonistas de receptores de GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inhibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metformina, insulina y antagonistas α2-adrenérgicos.

También según la realización anterior, el uno o más compuestos antidiabéticos comprendidos en la composición farmacéutica pueden seleccionarse opcionalmente del grupo que consiste en inhibidores de GSK-3, agonistas del receptor X retinoide, agonistas de beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidindionas antidiabéticas, agonistas de PPAR gamma tipo no gliatazona, agonistas duales de PPAR gamma/PPAR alfa, compuestos que contienen vanadio antidiabético y biguanidas.

También según la realización anterior, el uno o más compuestos antidiabéticos comprendidos en la composición farmacéutica pueden ser opcionalmente tiazolidindionas seleccionadas del grupo que consiste en (S) - ( (3, 4-dihidro-2 (fenil-metil) -2H-1-benzopiran-6-il) metil-tiazolidin-2, 4-diona, 5-{[4- (3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -1-oxo-propil) -fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-diona, 5-{[4- (1-metil-ciclohexil) metoxi) -fenil]metil]-tiazolidin-2, 4-diona, 5-{[4- (2- (1indolil) etoxi) fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-diona, 5-{4-[2- (5-metil-2-fenil-4-oxazoly) -etoxi)... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica formulada en una forma de dosis única en la que tal forma de dosis única comprende entre 5 mg y 250 mg del compuesto I, en la que el compuesto I tiene la fórmula con la excepción de las siguientes composiciones:

(a) una composición farmacéutica formulada para administración por vía oral que comprende 10 a 100 mg del compuesto I, 105 mg de ácido cítrico monohidratado, 18 mg de hidróxido sódico, un aroma y agua hasta 100 ml; y

(b) una composición farmacéutica formulada para administración intravenosa que comprende 5 a 10 mg del

compuesto I, 1, 05 mg de ácido cítrico monohidratado, 0, 18 mg de hidróxido sódico, una cantidad suficiente de 15 dextrosa monohidratada para hacer la formulación isotónica y agua hasta 1 ml.

2. Una composición farmacéutica formulada en una forma de dosis única, en la que tal forma de dosis única comprende 12, 5 mg del compuesto I, en la que el compuesto I tiene la fórmula

3. Una composición farmacéutica formulada en una forma de dosis única, en la que tal forma de dosis única comprende 20 mg del compuesto I, en la que el compuesto I tiene la fórmula

4. Una composición farmacéutica formulada en una forma de dosis única, en la que tal forma de dosis única comprende 25 mg del compuesto I, en la que el compuesto I tiene la fórmula

5. Una composición farmacéutica formulada en una forma de dosis única, en la que tal forma de dosis única

comprende 50 mg del compuesto I, en la que el compuesto I tiene la fórmula 6. Una composición farmacéutica formulada en una forma de dosis única, en la que tal forma de dosis única comprende 75 mg del compuesto I, en la que el compuesto I tiene la fórmula 7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que tal forma de dosis única comprende además uno o más compuestos antidiabéticos distintos del compuesto I.

8. Una composición farmacéutica formulada en una forma de dosis única en la que tal forma de dosis única comprende entre 5 mg y 250 mg del compuesto I y uno o más compuestos antidiabéticos distintos del compuesto I, 15 en la que el compuesto I tiene la fórmula 9. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que tal forma de dosis única comprende uno o más compuestos antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en moduladores de la ruta de sensibilización a la insulina, compuestos que influyen en una producción de glucosa hepática desregulada, potenciadores de la sensibilidad a la insulina y potenciadores de la secreción de insulina.

10. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que tal forma de dosis única comprende uno o más compuestos antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de la glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de la fructosa-1, 6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, antagonistas de receptores de glucagón, inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa cinasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores del vaciamiento gástrico, insulina y

antagonistas α2-adrenérgicos.

11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que tal forma de dosis única comprende uno o más compuestos antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de GSK-3, agonistas del receptor X retinoide, agonistas de beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidindionas antidiabéticas, agonistas de PPAR gamma tipo no gliatazona, agonistas duales de PPAR gamma/PPAR alfa, compuestos que contienen vanadio antidiabético y biguanidas.

12. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que tal forma de dosis única comprende uno o más compuestos antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en (S) - ( (3, 4-dihidro-240 (fenil-metil) -2H-1-benzopiran-6-il) metil-tiazolidin-2, 4-diona, 5-{[4- (3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -1-oxo-propil) -fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-diona, 5-{[4- (1-metil-ciclohexil) metoxi) -fenil]metil]-tiazolidin-2, 4-diona, 5-{[4- (2- (1indolil) etoxi) fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-diona, 5-{4-[2- (5-metil-2-fenil-4-oxazoly) -etoxi) ]bencil}-tiazolidin-2, 4-diona, 5- (2naftilsulfonil) -tiazolidin-2, 4-diona, bis{4-