Procedimiento para la preparación de ácido Montelukast en medio iónico líquido.

Procedimiento para la preparación de ácido Montelukast de fórmula 1 o la sal sódica del mismo,

comprendiendo laetapa de acoplamiento de un compuesto tiol de fórmula 2 con intermediario de Montelukast de fórmula 3 enpresencia de una base en un medio que comprende un compuesto iónico líquido seleccionado del grupo queconsiste en los compuestos de fórmulas 4a a 4e: **Fórmula**

Procedimiento para la preparación de ácido Montelukast en medio iónico líquido SECTOR DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácido Montelukast y la sal sódica del

mismo. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es conocido que el ácido Montelukast de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo bloquea o inhibe la síntesis y actividad de los leucotrienos, y su sal sódica es actualmente comercializada por Merck como Singulair (marca registrada) .

Los leucotrienos son un grupo de hormonas locales derivadas del ácido araquidónico en el cuerpo, y entre los ejemplos representativos de los leucotrienos se incluyen leucotrieno B4 (LTB4) , leucotrieno C4 (LTC4) , leucotrieno D4 (LTD4) y leucotrieno E4 (LTE4) . Se ha informado que la síntesis de dichos leucotrienos involucra el metabolismo del ácido araquidónico por 5-lipoxigenasa, que conduce a la producción de uno de los epóxidos conocidos, es decir,

leucotrieno A4 (LTA4) , que es convertido inmediatamente en otros leucotrienos a través de etapas enzimáticas sucesivas. El metabolismo y biosíntesis de los leucotrienos, así como sus funciones en ciertas enfermedades, se han explicado en detalle en [Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989) ] (Leucotrienos y Lipoxigenases) .

La Patente Europea No. 480.717 da a conocer un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1

utilizando un compuesto metil éster correspondiente, tal como se muestra en el esquema de reacción 1, que comprende las siguientes etapas: acoplamiento de metil 1- (mercaptometil) ciclopropanilacetato de fórmula (II) con el intermediario metansulfonilo de fórmula (I) , en el que el grupo hidroxi es protegido por tetrahidropiranilo (THP) para obtener el compuesto metil éster de fórmula (III) ; e hidrolizando el compuesto metil éster para obtener el correspondiente ácido libre, que es convertido directamente en la correspondiente sal sódica de fórmula (IV) . No obstante, el método indicado requiere varios procesos complicados, tales como protección; etapas de desprotección y de separación cromatográfica en columna del producto, lo cual conduce a un rendimiento global reducido del producto final.

Esquema de reacción 1

Además, a efectos de resolver el problema mencionado, la Patente Europea No. 737.186 da a conocer un procedimiento de utilización del compuesto de metansulfonilo de fórmula (V) , que tiene el grupo hidroxi sin proteger, 5 y la sal de di-litio del ácido metil 1- (mercaptometil) ciclopropanil acético de fórmula (VI) , tal como se muestra en el esquema de reacción 2, a efectos de evitar las engorrosas etapas de protección; desprotección utilizadas en el esquema de reacción 1. Este procedimiento comprende, además, las etapas de adición de diciclohexilamina al ácido Montelukast obtenido en la reacción de acoplamiento para obtener la sal diciclohexilamina del ácido Montelukast de fórmula (VII) con un rendimiento satisfactorio, y tratamiento de dicha sal con NaOH para obtener la sal sódica del

ácido Montelukast de fórmula (IV) .

Esquema de reacción 2

No obstante, es muy difícil preparar el compuesto de fórmula (VI) utilizado en la reacción de acoplamiento del procedimiento antes indicado debido a la utilización del n-butil-litio, que es combustible de forma espontánea. 5 Además, la reacción se debe conducir de manera inmediata a una temperatura muy baja de -30ºC a causa de la sensibilidad del compuesto de fórmula (VI) a la humedad y al aire.

La publicación de la Patente Internacional No. WO 2005/105751 da a conocer un procedimiento para la preparación de la sal sódica del ácido Montelukast de fórmula (IV) , tal como se muestra en el esquema de reacción 3, que comprende las etapas de: acoplamiento del compuesto metansulfonilo de fórmula (V) y metil 1 (mercaptometil)

ciclopropilacetato de fórmula (II) en presencia de una base, por ejemplo, LiOH, NaOH, NaH, NaOCH3, BuLi, LiOCH3, LiNPr2, y t-butóxido potásico (KOt-Bu) para obtener el metil éster de fórmula (VIII) ; hidrolizar y acidificar el compuesto de fórmula (VIII) para obtener ácido Montelukast; y tratar el compuesto resultante con NaOH, NaOCH3, o t-butóxido sódico (NaOt-Bu) para obtener la sal sódica de ácido Montelukast de fórmula (IV) .

Esquema de reacción 3

No obstante, la patente mencionada anteriormente indica que la pureza y rendimiento del ácido Montelukast producido por el método indicado son de 94% y 64%, respectivamente, y la pureza y rendimiento de Montelukast

sódico, de 97% y 50%, respectivamente, lo que sugiere que la pureza de la sal sódica de Montelukast obtenida por este procedimiento no puede alcanzar la pureza requerida del material de 99, 3%. De acuerdo con ello, este procedimiento requiere un procedimiento de purificación suplementario, que es muy complicado y que conduce a un rendimiento global de únicamente 20% o menos.

Durante la preparación de Montelukast, se pueden formar varias impurezas estructuralmente relacionadas, cuyos 10 contenidos se requieren para alcanzar los niveles especificados, tal como se ha mostrado en la tabla 1.

Además, el nivel de impurezas totales combinadas no debe superar 0, 7% del producto de sal sódica de Montelukast, y de acuerdo con ello, la pureza del ácido Montelukast, el compuesto precursor de la sal sódica de Montelukast debe 5 ser elevado, del orden de 98% a 99%. No obstante, es difícil cumplir esta exigencia cuando se utilizan los procedimientos convencionales.

El documento WO 2007/072114 A1 está dirigido a un procedimiento mejorado para la fabricación de Montelukast sódico, y da a conocer la adición de una cantidad equivalente de una amina terciaria al intermediario respectivo.

El documento 2007/069261 A1 está dirigido a otro procedimiento mejorado para la preparación de Montelukast y sus 10 sales farmacéuticamente aceptables.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con ello, es un objetivo de la presente invención dar a conocer un procedimiento eficaz y económico para preparar ácido Montelukast con una pureza elevada, y su sal sódica con un elevado rendimiento.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se da a conocer un procedimiento para la preparación de ácido Montelukast de fórmula I o la sal sódica del mismo, que comprende la etapa de acoplar un compuesto tiol de fórmula (2) con un intermediario de Montelukast de fórmula (3) , en presencia de una base en un medio que comprende un compuesto iónico líquido seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmulas 4a a 4e:

en las que R1 es hidrógeno, metilo, o etilo;

L-O es un grupo cedente, en el que L es seleccionado entre el grupo que consiste en metansulfonilo, ptoluenosulfonilo, dimetilfosforilo, dietilfosforilo y difenilfosforilo;

R2 y R3 son independientemente hidrógeno o C1-12 alquilo, y X es Cl, Br, BF4, PF6, SbF6, bis ( (trifluorometano) sulfonil) imida) (NTf2) , (trifluorometano) sulfonato (OTf) , acetato (OAc) , NO3, o metansulfonato.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

R1 del compuesto tiol de fórmula 2 puede ser hidrógeno, metilo o etilo, preferentemente hidrógeno, lo que hace posible llevar a cabo el procedimiento de la invención sin utilización de la etapa de hidrolización. En la presente invención, el compuesto tiol puede ser utilizado en una cantidad de 1 equivalente o más, preferentemente de 1 a 3 equivalentes, basándose en el compuesto de fórmula 3. El compuesto tiol de fórmula 2 está comercialmente disponible (por ejemplo, Iffect, etc., Changzhou United Chemical) o puede ser preparado mediante un método convencional (Patentes US No. 5614632 y 5523477) .

Se incluyen como ejemplos representativos de los compuestos iónicos líquidos de fórmulas 4a a 4e bromuro de 1etil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-etil-3-metilimidazolio, bromuro de N-butil-N-metilpirrolidio, hexafluorofosfato de N-butil-N-metilpirrolidio, bromuro de N-butil-3-metilpiridio, hexafluorofosfato de N-butil-3metilpiridio, bromuro de tetra-N-butilamonio, hexafluorofosfato de tetra-N-butilamonio, bromuro de tetra-Nbutilfosfonio, y hexafluorofosfato de tetra-N-butilfosfonio preferentemente hexafluorofosfato de N-butil-Nmetilpirrolidio y bromuro de 1-etil-3-metilimidazolio.

En la presente invención, el compuesto iónico líquido puede ser utilizado en una cantidad comprendida entre 0, 1 y 100 veces, preferentemente, 0, 5 y 10 veces el peso del compuesto de fórmula 3, y cuando la cantidad del compuesto iónico líquido está fuera del rango indicado, es difícil conseguir la pureza y rendimientos esperados del producto.

La base utilizada... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de ácido Montelukast de fórmula 1 o la sal sódica del mismo, comprendiendo la etapa de acoplamiento de un compuesto tiol de fórmula 2 con intermediario de Montelukast de fórmula 3 en presencia de una base en un medio que comprende un compuesto iónico líquido seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmulas 4a a 4e:

en las que R1 es hidrógeno, metilo, o etilo;

L-O es un grupo cedente, en el que L es seleccionado del grupo que consiste en metansulfonilo, p-toluenosulfonilo, dimetilfosforilo, dietilfosforilo y difenilfosforilo;

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-12 alquilo; y

X es Cl, Br, BF4, PF6, SbF6, bis ( (triflouorometan) sulfonil) imida) (NTf2) , trifluorometan) sulfonato (OTf) , acetato (OAc) , NO3, o metansulfonato.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que L es difenilfosforilo.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en la que el compuesto iónico líquido es seleccionado entre el grupo que consiste en bromuro de 1-etil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-etil-3-metilimidazolio, bromuro de N-butil-N

metilpiridio, hexafluorofosfato de N-butil-N-metilpirrolidio, bromuro de N-butil-3-metilpirrolidio, hexafluorofosfato de Nbutil-3-metilpiridio, bromuro de tetra-N-butilamonio, hexafluorofosfato de tetra-N-butilamonio, bromuro de tetra-Nbutilfosfonio y hexafluorofosfato de tetra-N-butilfosfonio.

4. Procedimiento, según la reivindicación 3, en el que el compuesto iónico líquido es bromuro de 1-etil-3metilimidazolio o hexafluorofosfato de N-butil-N-metilpirrolidio.

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el compuesto iónico líquido es utilizado en una cantidad comprendida entre 0, 1 y 100 veces el peso del compuesto de fórmula 3.

6. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la base es seleccionada del grupo que consiste en t-butóxido potásico, t-butóxido sódico, NaH, NaOH y KOH.

7. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el que la base es t-butóxido potásico.