3-Benzofuranil-4-indolil-maleimidas como potentes inhibidores de GSK-3 para trastornos neurodegenerativos.

Un compuesto de fórmula:

y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

donde:

C y D se seleccionan entre:

donde w y z son 1 o 0, y w y z no son ambas 0;

donde las líneas punteadas en el anillo central arriba y en el grupo indican uniones sencillas o doblessegún proceda para satisfacer la valencia;

R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilo,heteroarilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, tioalcoxi,éter y tioéter;

R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo y aminoalquilo,R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo,aminoalquilo, hidroxialquilo,haloalquilo, tioalquilo, tioalcoxi, éter y tioéter;

R6 toma cualquier valor de R3 o -OR4, donde R4 25 se selecciona entre hidrógeno, y alquilo yX e Y representan uno, dos, tres o cuatro sustituyentes no hidrógeno en el anillo indicado, donde cadasustituyente X e Y, independientemente de cualquier otro sustituyente X o Y, se selecciona entrehalógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, heteroarilo, -OR', -N (R)2, -N(R)3

+, -CO- N (R)2, -NHCO- R, -NR'- CO- R, -NR- CO- N (R)2, -CS- N (R)2, -NHCSR, -NR'- CS- R, - NRCS- N (R)2, amidina, -COH, -CO- R', -CO2H, -CO2 -, -CO2R'.- CS- R, -OCO- R, -SO2N (R)2, -NR- SO2R, -SO2- R, -SO- R, -SH y - SR; y X e Y también pueden ser hidrógenos excepto que cuando R1es metilo yR2 es hidrógeno o metilo al menos uno de los sustituyentes X o Y es un sustituyente no hidrógeno;

donde R, independientemente de otra R, se selecciona entre grupos H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo yarilalquilo y R' se selecciona entre grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y arilalquilo;

donde dos X o dos Y, orto sustituidas una respecto a la otra en el anillo indicado, forman juntas de maneraopcional un anillo carbono de 5 a 8 miembros entre los puntos de unión de las X e Y, cuyo anillo contieneopcionalmente uno o dos heteroátomos;

donde uno de R3, o R4 junto con una de X o Y sustituida en la posición 4 en el anillo indicado, opcionalmenteforman juntos un anillo carbono, cuyo anillo contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos;

donde los grupos heterocíclicos tienen uno o más anillos saturados o insaturados, tienen 3-20 átomos de carbonoy 1-6 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; y donde los grupos heteroarilo tienen al menos una anilloaromático en el que uno o más de los carbonos de anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionadoentre O, S o N, tienen 6-30 átomos de carbono y opcionalmente tienen uno o más anillos aromáticos de carbono.

3. Benzofuranil-4-indolil-maleimidas como potentes inhibidores de GSK-3 para trastornos neurodegenerativos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto ayudada enormemente en los últimos años por 5 una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de amplio estudio son las proteínas cinasas.

Las proteínas cinasas median la transducción de la señal intracelular. Hacen esto realizando una fosforilación en respuesta a un estímulo extracelular u otro estímulo para provocar que se produzcan una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Los ejemplos de dichos estímulos incluyen señales de 10 estrés químicas y ambientales (p.ej., choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxinas bacterianas, H2O2) , citocinas (p.ej., interleucina-1 (IL-1) y factores de necrosis tumoral (TNF-α) ) , y factores de crecimiento (p.ej., factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, en inglés) , y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, en inglés) . Un estímulo extracelular puede provocar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades se asocian a respuestas celulares anómalas provocadas por eventos mediados por proteínas cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma,

trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con las hormonas. De este modo, se ha realizado un esfuerzo notable en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteínas cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína cinasa que comprende las isoformas α y β que son codificadas por genes distintos. Coghlan et al., Chemistr y & Biology, 7, 793-803 (2000) ; 25 Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000) . La GSK-3 está implicada en diversas enfermedades que incluyen la diabetes, trastornos del SNC como trastorno maníaco-depresivo, enfermedades neurodegenerativas, como enfermedad de Alzheimer y traumatismo neuronal agudo (accidente cerebrovascular y traumatismo en la cabeza) , hipertrofia de cardiomiocitos y cáncer. WO 99/65897; WO 00/38675; y Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117. La inhibición de GSK-3 puede ser útil también en el tratamiento y prevención de 30 trastornos que incluyen síndrome X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Down. Estas enfermedades pueden ser causadas por, o resultar en, la operación anómala de determinadas vías de señalización celular en las que GSK-3 desempeña un papel. Se ha descubierto que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de diversas proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glucógeno sintasa que es la enzima que limita la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de 35 transcripción génica β-catenina, el factor de iniciación de la traducción e1F2B, así como ATP-citrato liasa, axina, factor de choque término 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB y CEPBn. Estas diversas dianas de proteínas implican a la GSK-3 en muchos aspectos de metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular. (Meijer L. et al. (2004) "Pharmacological inhibitors or glycogen synthase kinase 3, " Trends Pharmacol. Sci. 25 (9) : 471-480 y Wagman A. et al. (2004) "Discover y and Development of GSK-3 Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes, "

Curr. Pharmaceutical Design, 10: 1105-1137 proporcionan análisis recientes de inhibidores de GSK-3.)

En una vía mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la señalización inducida por insulina lleva a la absorción celular de la glucosa y síntesis de glucógeno. A lo largo de esta vía, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de la insulina provoca la inhibición de fosforilación mediada por GSK-3 y desactivación de glucógeno sintasa. La 45 inhibición de la GSK-3 lleva a un aumento en la síntesis de glucógeno y absorción de glucosa. Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996) ; Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994) ; Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993) ; Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994) . Sin embargo, en un paciente diabético donde la respuesta a la insulina está dañada, la síntesis de glucógeno y absorción de glucosa no aumenta a pesar de la presencia de niveles relativamente altos en sangre de insulina. Esto lleva a niveles en sangre anormalmente 50 altos de glucosa con efectos agudos y a largo plazo que pueden resultar en última instancia en enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal y ceguera. En dichos pacientes, la inhibición normal de GSK-3 inducida por la insulina no se produce. Se ha informado de que en pacientes con diabetes de tipo II, la GSK-3 se encuentra sobreexpresada. WO 00/38675. Por lo tanto, los inhibidores de GSK-3 terapéuticos son potencialmente útiles para tratar a pacientes diabéticos que padecen una respuesta deteriorada a la insulina.

La actividad de la GSK-3 se ha asociado también con la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se encuentra entre los problemas de salud más importantes en el mundo. La década pasada ha vivido la adopción de la primera clase de medicamentos, los inhibidores de colinesterasa, eficaces en la mejora de los síntomas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. Estos fármacos proporcionan un alivio sintomático; encontrar 5 una terapia que modifique la enfermedad de manera eficaz continúa siendo un objetivo importante y difícil de lograr. Se han realizado esfuerzos notables para aplicar los descubrimientos de estudios de laboratorio, así como estudios genéticos y epidemiológicos, a la identificación de estrategias potenciales para influir en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva que se desarrolla en una mediana edad tardía (de los 45 a los 65 años) y sus cambios etiológicos son la contracción de la corteza cerebral

debido a la pérdida de células neuronales y degeneración de las neuronas mientras que, desde una visión patológica, se observan muchas placas seniles y ovillos neurofibrilares en el cerebro. No hay diferencia patológica sustancial entre la enfermedad y la demencia senil causada por el llamado envejecimiento natural que se desarrolla en el periodo senil de 65 años y edades superior y, por tanto, esta enfermedad se llama demencia senil de tipo Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el conocido péptido p-beta-amiloide y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares. Los ovillos neurofibrilares contienen la proteína Tau hiperfosforilada, donde Tau es fosforilada en sitios anormales. Se ha demostrado que la GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos animales y celulares. Además, la inhibición de GSK-3 ha demostrado evitar la hiperfosforilación de Tau en las células. Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994) ; Brownlees et al., Neuroreport, 8, 3251-55

(1997) . Por tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede fomentar la generación de ovillos neurofibrilares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Otro sustrato de la GSK-3 es β-catenina que se degrada tras la fosforilación por GSK-3. Se han registrado niveles reducidos de β-catenina en pacientes con esquizofrenia y también se ha asociado a otras enfermedades relacionadas con el aumento de la muerte celular neuronal. Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998) ; Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993) ; Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997) .

Más de dos millones de norteamericanos adultos, o aproximadamente el 1 por ciento de la población de 18 años o más en un año dado, presentan trastorno bipolar (trastorno maníaco depresivo) . Los tratamientos actuales incluyen los llamados "estabilizadores del estado de ánimo", litio y ácido valproico. Ambos son fármacos relativamente anticuados que solo son parcialmente eficaces y producen diversos efectos secundarios no recomendables.

Los esfuerzos por comprender el mecanismo de acción del litio han demostrado que los inhibidores específicos de la enzima glucógeno sintasa cinasa 3β... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:

C y D se seleccionan entre:

donde w y z son 1 o 0, y w y z no son ambas 0; donde las líneas punteadas en el anillo central arriba y en el grupo indican uniones sencillas o dobles según proceda para satisfacer la valencia; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, tioalcoxi, éter y tioéter; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo y aminoalquilo, R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, tioalcoxi, éter y tioéter;

R6 toma cualquier valor de R3 o -OR4, donde R4 se selecciona entre hidrógeno, y alquilo y X e Y representan uno, dos, tres o cuatro sustituyentes no hidrógeno en el anillo indicado, donde cada

sustituyente X e Y, independientemente de cualquier otro sustituyente X o Y, se selecciona entre halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, heteroarilo, -OR’, -N (R) 2, -N

(R) 3+, -CO- N (R) 2, -NHCO- R, -NR’- CO- R, -NR- CO- N (R) 2, -CS- N (R) 2, -NHCSR, -NR’- CS- R, - NR-

CS- N (R) 2, amidina, -COH, -CO- R’, -CO2H, -CO2-, -CO2R’. CS- R, -OCO- R, -SO2N (R) 2, -NR- SO2R, -SO2- R, -SO- R, -SH y - SR; y X e Y también pueden ser hidrógenos excepto que cuando R1es metilo y R2 es hidrógeno o metilo al menos uno de los sustituyentes X o Y es un sustituyente no hidrógeno;

donde R, independientemente de otra R, se selecciona entre grupos H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y 35 arilalquilo y R' se selecciona entre grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y arilalquilo;

donde dos X o dos Y, orto sustituidas una respecto a la otra en el anillo indicado, forman juntas de manera opcional un anillo carbono de 5 a 8 miembros entre los puntos de unión de las X e Y, cuyo anillo contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos; donde uno de R3, o R4 junto con una de X o Y sustituida en la posición 4 en el anillo indicado, opcionalmente forman juntos un anillo carbono, cuyo anillo contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos;

donde los grupos heterocíclicos tienen uno o más anillos saturados o insaturados, tienen 3-20 átomos de carbono y 1-6 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; y donde los grupos heteroarilo tienen al menos una anillo aromático en el que uno o más de los carbonos de anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o N, tienen 6-30 átomos de carbono y opcionalmente tienen uno o más anillos aromáticos de carbono.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

5

y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos donde la numeración de anillo de los sustituyentes X e Y en los anillos indolilo y benzofuranilo son como se indica.

10 3. Un compuesto según la reivindicación 2 donde R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y alcoxialquilo y R2 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono.

15 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, fenilo, bencilo, alquinilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquinilo C1-C6 y alcoxialquilo C1-C6 y R2 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos carbono.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde al menos uno de los sustituyentes X y uno de los sustituyentes Y son sustituyentes no hidrógeno o donde al menos dos de los sustituyentes X son sustituyentes no hidrógeno.

20 25 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde los sustituyentes X se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, alquilarilo, alquilariloxi, alcoxialquilo haloarilo, heterocíclico, OR’, -SO2N (R) 2, -NR- SO2R, -SO2- R, -SH, -SR, 5- Br, 5- F, hidrógeno en cualquier posición de anillo, 5-halo, 5-hidroxi, 5-ciano, 5-fenilo, 5- bencilo, 5- benciloxi, 5- alquilo, 5- cicloalquilo, 5- alcoxi, 5- alquinilo, 5- alquinilalquilo, 5- haloalquilo, 5- morfolina, 6- alquenilo, 6- alquinilo, 6- halo, 6- hidoxi, 6- benciloxi, 6-haloalquilo, 6- alcoxialquilo, 6- tioalcoxi, 6- hidroxialquilo, 6- fenilo, 7- alquenilo, 7- hidroxialquilo, ácido 7- alquilcarboxílico, 7- alquiloxialquilo, 6- alquilsulfonamida, 6- fluoroalquilsulfonamida, 5- para-halofenilo, 5- para- halobencilamino, 5- amidina, 6- alcoxicarbonilo, 6- heteroarilo, y 6- haloarilureilo, y donde X e Y no definidas son hidrógenos.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde dos sustituyentes X que están orto sustituidos uno respecto al otro forman juntos:

30 35 (1) un anillo carbono de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno u oxígeno en el anillo; (2) un anillo benceno de 6 miembros fusionado al anillo indol; o (3) un anillo carbono de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de oxígeno en el anillo, y donde X e Y no definidas son hidrógenos. 8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde los sustituyentes X son:

40 (1) seleccionados entre hidrógeno en cualquier posición del anillo, un 6-furanilo, 6-tiofenilo y 6-pirrolilo, donde X e Y no definidas son hidrógenos; o (2) seleccionados entre hidrógeno en cualquier posición del anillo, un 5-halo en combinación con un 6halo, un 5-halo en combinación con un 6-para-halofenilo, y un 5-alcoxi en combinación con un 6-halo, y donde X e Y no definidas son hidrógenos. 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde:

45 (1) al menos uno de los sustituyentes X es un 5-Br o un 5-F y X e Y no definidas son hidrógenos; (2) al menos uno de los sustituyentes X es un grupo alcoxi, hidroxialquilo o un grupo alcoxialquilo y X e Y no definidas son hidrógenos; o (3) donde al menos uno de los sustituyentes Y es un sustituyente no hidrógeno o donde al menos dos de los sustituyentes Y son sustituyentes no hidrógeno.

59

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde los sustituyentes Y se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, cicloalcoxi, alcoxi amino-sustituido, alcoxi halosustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, benciloxi, 5-halo, 6-halo, 6-hidroxialquilo, 6-alcoxi, 6-alcoxialquilo, 6-hidroxi, 6cicloalcoxi, alquilo 6-cicloalquilo-sustituido, 6-alquinilo, 6-benciloxi, benciloxi 6-para-alcoxi-sustituido, alcoxi 6

halo-sustituido, alquilo 6-alquilamino-sustituido y 7-alcoxi, y donde X e Y no definidas son hidrógenos.

11. Un compuesto según la reivindicación 2 donde:

(1) R1 es alquilo, haloalquilo o hidroxilalquilo, R2 es hidrógeno o alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, X se selecciona entre 5-Br, 5-F, 5-I y 7-hidroxilalquilo con el resto de X siendo hidrógenos e Y se selecciona entre hidrógenos en todas las posiciones, o Y es 6-hidroxialquilo, o Y es 6-OH y 7-alcoxi,

donde X e Y no definidas son hidrógenos;

(2) R1 es metilo, R2 es hidrógeno, X se selecciona entre 5-Br, 5-F, 5-I, 5-F combinado con 6-Cl, 5-C≡CH, 5-C≡CH-ciclopropilo, 6-OH, 7-hidroxilmetil y combinaciones de los mismos siendo el resto de X hidrógenos e Y se selecciona entre hidrógeno en todas las posiciones, o Y se selecciona entre 5-F, 6hidroximetil, 6-OH, 6-CH2-C≡CH, 7-metoxi y combinaciones de los mismos, y donde X e Y no definidas son hidrógenos; o (3) R1 es metilo, R2 es hidrógeno y X e Y son seleccionadas entre el grupo formado por:

a. X es 5-F y las X no definidas son hidrógenos, y todas las Y son hidrógeno;

b. X es 5-F y las X no definidas son hidrógenos; Y es 6-CH2-OH y las Y no definidas son 20 hidrógenos;

c. X es 5-F y las X no definidas son hidrógenos; Y es 6-OH y las Y no definidas son hidrógenos;

d. dos X son 5-F y 6-Cl, las X no definidas son hidrógenos; Y es 6-CH2-OH y las Y no definidas son hidrógenos;

e. X es 5-Br y las X no definidas son hidrógenos, y todas las Y son hidrógenos; 25 f. X es 5-Br y las X no definidas son hidrógenos; Y es 6-OCH3 y el resto de Y son hidrógenos;

g. X es 5-Br y las X no definidas son hidrógenos; Y es 6-CH2-OH y el resto de Y son hidrógenos;

h. X es 5-Br y las X no definidas son hidrógenos; Y es 6-CH2-C≡CH y el resto de Y son

hidrógenos; 30 i. X es 5-I y las X no definidas son hidrógenos, y todas las Y son hidrógenos;

j. Xes 5-C≡CH y el resto de X son hidrógenos, y todas las Y son hidrógenos;

k. Xes 5-C≡C-ciclopropil, Y es 5-F y el resto de X e Y son hidrógenos;

l. X es 6-OH y X e Y no definidas son hidrógenos,

m. X es 6-OH, Y es 5-F y el resto de X e Y son hidrógenos; y 35 n. X es 7-CH2-OH y el resto de X e Y son hidrógenos.

12. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado entre compuestos donde R2 es H y

todos los sustituyentes X son H, Y es 5-F, otros sustituyentes Y son H y R1 es H; todos los sustituyentes X son H, Y es 5-Br otros sustituyentes Y son H, y R1 es CH3;

todos los sustituyentes X son H, Y es 7-OCH3 otros sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es H; X es 5-F, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-Br, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3. X es 5-Cl, otros sustituyentes X son H, Y es 5-F, otros sustituyentes Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-OCH3, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-OBn, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es H; X es 5-OBn, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-OBn, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es (CH2) 3OH; X es 5-OH, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3;

X es 6-OBn, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 6-OH, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 6-OBn, otros sustituyentes X son H, Y es 5-F, otros sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 6-OH, otros sustituyentes X son H, Y es 5-F, otros sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 7-OBn, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3;

X es 7-OH, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-C≡CH, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-ciclopropano, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-Br, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-Cl, otros sustituyentes X son H, Y es 5-F, otros sustituyentes Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-OCH3, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 6-OH, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 6-OH, otros sustituyentes X son H, Y es 5-F, otros sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 7-OH, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3;

Xes 5-C≡CH, otros sustituyentes X son H, todos los sustituyentes Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, otras X son H, Y es 6-CH2OH, otras Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, otras X son H, Y es 6-CH2OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, otras X son H, Y es 6-OH, otras Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, 6-I, otras X son H, Y es 7-OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-F, 6-Br, otras X son H, Y es 7-OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, 6-Cl, otras X son H, todas las Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, 6-Cl, otras X son H, Y es 6-CH2OH, otras Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, y 6-Cl, otras X son H, Y es 6-OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3; X es 5-F, y 6-Cl, otras X son H, Y es 7-OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-F, y 6-Cl, otras X son H, Y es otras Y son H, y R1 es CH3; 20 X es 5-F, y 6-Cl, otras X son H, Y es

otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-F, y 6-p-Cl-Ph, otras X son H, Y es 7-OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3; 25 X es 5-Br, otras X son H, Y es 7-OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-Br, otras X son H, todas las Y son H, y R1 es (CH2) 3OH;

X es 5-Br, otras X son H, Y es 6-CH2OH, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-Br, otras X son H, Y es 6-O-CH2-C≡CH, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-Br, otras X son H, Y es 6-O-CH2-CH=CH2, otras Y son H, y R1 es CH3; 30 X es 5-Br, otras X son H, Y es 6-O- (p-CH3O) -Bn, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-, 7-di-Br, otras X son H, Y es 6-OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-Cl, otras X son H, Y es 5-F, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-I, otras X son H, todas las Y son H y R1 es CH3;

X es 5-I, otras X son H, Y es 5-F, otras Y son H, y R1 es CH3; 35 X es 5-CN, otras X son H, todas las Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-CN, otras X son H, Y es 6-CH2OH, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-CN, otras X son H, Y es 5, 6-di-F, otras Y son H, y R1 es

X es 45 otras X son H, Y es 5-F, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-morfolina, otras X son H, todas las Y son H, y R1 es CH3;

X es 5, 6-metilendioxi, otras X son H, Y es 5-F, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 5-OCH3, otras X son H, Y es 6-Cl, H, y R1 es CH3;

X es 5-OCH3, y 6-I, otras X son H, todas las Y son H, y R1 es CH3; 50 X es 6-CF3, otras X son H, Y es 7-OCH3, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 7-CH2OH, otras X son H, todas las Y son H y R1 es CH3;

X es 7-CH2OH, otras X son H, Y es 6-CH2OH, otras Y son H, y R1 es CH3;

X es 7-CH2OMe, otras X son H, todas las Y son H, y R1 es CH3;

X es 1H-benzo [g], otras X son H, Y es 5-, 6-di-F, otras Y son H, y R1 es CH3; y 55 X es 5-F, otras X son H, Y es 6-CH2OH, otras Y son H, y R1 es CH3.

13. Un compuesto según la reivindicación 2 donde:

Xes 5-F y otras Xson H, todas las Yson H, R1es CH3 y R2 es H;

Xes 5-F y otras Xson H; Yes 6-OH y otras YsonH, R1 es CH3 y R2 es H;

X es 5-Br y otras X son H, todas las Y son H, R1 es CH3 y R2 H;

X es 5-Br y otras X son H, Y es 6-OCH2-C≡CH y otras Yson H, R1 es CH3 y R2 es H;

Xes 5-I y otras Xson H, todas las Yson H, R1 es CH3 y R2 es H;

X es 5-C≡CH y otras Xson H, todas las Yson H, R1es CH3y R2 es H;

X es 6-OH y otras X son H, todas las Y son H, R1 es CH3 y R2 H;

Xes 6-OH y otras Xson H;Yes 5-Fy otras Yson H, R1es CH3 y R2 es H;

Xes 5-F y otras Xson H; Yes 6-CH2OH y otras Yson H, R1es CH3 y R2 es H; 10 X es 5-F, 6-Cl y otras X son H; Y es 6-CH2OH y otras Y son H, R1 es CH3 y R2 es H;

X es 5-Br, y otras X son H, Y es 7-OCH3 y otras Y son H, R1 es CH3 and R2 es H;

X es 5-Br, y otras X son H, todas las Y son H, R1 es (CH2) 3OH y R2 es H;

X es 7-CH2OH y otras X son H, todas las Y son H, R1 es CH3 y R2 es H; o X es y otras Xson H;Yes 5-F y otras Yson H, R1es CH3 y R2 es H.

14. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y 20 una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con GSK-3, donde la enfermedad, trastorno o afección relacionada con GSK-3 es una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad 25 de Parkinson, demencia frontoparietal, degeneración corticobasal o enfermedad de Pick; síndrome de X frágil, síndrome de Down, retraso mental; autismo; una enfermedad de la neurona motora incluyendo esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Huntington; esclerosis muscular; enfermedades neurotraumáticas que incluyen traumatismo craneal o espinal, accidente cerebrovascular, isquemia, especialmente isquemia cerebral, epilepsia; trastorno bipolar; depresión; psicosis maníaco-depresiva; trastornos

del estado de ánimo; manía; trastorno de ansiedad; esquizofrenia; inmunodeficiencia; osteoporosis; pérdida ósea; fracturas; leucopenia; enfermedades asociadas a la proliferación celular anormal, que incluyen cáncer, especialmente cáncer colorrectal, alergias y asma; neuropatías periféricas; obesidad; hipertensión esencial; aterosclerosis; enfermedades cardiovasculares; síndrome de ovario poliquístico; síndrome X; o infecciones víricas, bacterianas, fúngicas o priónicas.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con GSK-3, donde la enfermedad, trastorno o afección relacionada con GSK-3 es una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, que incluye enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, una enfermedad de la neurona motora, que incluye esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad o trastorno neurotraumático, que incluye traumatismo craneal o espinal, esclerosis múltiple, síndrome de X frágil, síndrome de Down, retraso mental o autismo.