Método de gammagrafía.
Un complejo de fórmula II
en el que
R1 y R5 simultáneamente o independientemente entre sí son hidrógeno,
halógeno, hidroxilo, alquilo(C1-7), haloalquilo(C1-7), alcoxi inferior, halo-alcoxi(C1-7), carboxilo, carbamoílo, N-alquil(C1-7)-carbamoílo, N,N-di-alquil(C1-7)-carbamoílo o nitrilo;
R3 es hidrógeno, alquilo(C1-7), hidroxi-alquilo(C1-7), halo-alquilo(C1-7), carboxi-alquilo(C1-7), alcoxi(C1-7)-carbonilalquilo(C1-7), R6R7NC(O)-alquilo(C1-7), arilo o aril-alquilo(C1-7) no sustituido o sustituido, o heteroarilo oheteroaralquilo no sustituido o sustituido;
R6 y R7 simultáneamente o independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo(C1-7), hidroxi-alquilo(C1-7), alcoxialquilo(C1-7), hidroxialcoxi-alquilo(C1-7), amino-alquilo(C1-7), N-alquil(C1-7)amino-alquilo(C1-7), N,N-di-alquil(C1-7)-amino-alquilo(C1-7), N-(hidroxi-alquil(C1-7))amino-alquilo(C1-7), N,N-di(hidroxi-alquil(C1-7))amino-alquilo(C1-7) o, juntocon el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azaalicíclico.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/067916.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: Lichtstrasse, 35 4056 Basel, Suiza SUIZA.
Inventor/es: LATTMANN, RENE, NICK,HANSPETER.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K51/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo.
- C07D249/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo.
PDF original: ES-2433482_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Método de gammagrafía
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación se refiere a un método diagnóstico que utiliza galio cuando se aplica a pacientes sometidos a tratamiento con un Compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La divulgación también se refiere a la utilización de un Compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la sobrecarga de hierro, caracterizado porque dicho tratamiento ha de ser interrumpido cuando el paciente se somete a gammagrafía, especialmente gammagrafía basada en galio 67. La presente divulgación se refiere además a una combinación que comprende un potenciador de la captación de galio tal como un Compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un galio y a sus utilizaciones. La divulgación trata de un método para incrementar la captación de galio en los órganos, especialmente órganos muy perfundidos, tales como el hígado, los pulmones, el corazón, el riñón y el cerebro, con propósitos diagnósticos y/o terapéuticos. La presente invención se refiere a un complejo de galio y un potenciador de la captación de galio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El tratamiento de la sobrecarga de hierro está indicado en particular en anemias dependientes de transfusiones, en particular talasemia mayor, talasemia intermedia y en la drepanocitemia, para reducir la morbidez y la mortalidad relacionadas con hierro, así como en el tratamiento de la hemocromatosis.
La talasemia clínica (mayor e intermedia) son trastornos hereditarios caracterizados por una producción defectuosa de hemoglobina, que conduce a una producción reducida y una destrucción incrementada de los glóbulos rojos.
La drepanocitemia está provocada por una mutación en el gen de hemoglobina-ß que conduce a la producción de hemoglobina S anormal. Los glóbulos rojos normales mueren después de 120 días y los drepanocitos (glóbulos rojos con hemoglobina S) se destruyen más rápidamente (de 10 a 20 días) provocando anemia. Esta anemia es lo que da a la enfermedad su nombre comúnmente conocido - drepanocitemia.
La hemocromatosis, la forma más común de enfermedad por sobrecarga de hierro, es un trastorno heredado que hace que la sangre absorba y almacene demasiado hierro. El hierro sobrante se acumula en los órganos y los daña. Sin tratamiento, la enfermedad puede hacer que los órganos fallen.
Los pacientes con drepanocitemia o talasemia, que reciben números significativos de transfusiones sanguíneas, y los pacientes con hemocromatosis requieren terapia para eliminar el hierro del cuerpo, denominada terapia de quelación.
La Publicación de Patente Internacional WO 97/49395 divulga 3, 5-difenil-1, 2, 4-triazoles sustituidos en forma de ácido libre, sus sales y sus formas cristalinas útiles para el tratamiento de la sobrecarga de hierro. Las Publicaciones de Patente Internacionales WO 2004/035026 y WO 2005/097062 divulgan preparaciones farmacéuticas ventajosas particulares en forma de comprimidos dispersables.
El documento "Database open drug database, Sept-2005 (2005-9) , Novartis Pharma Schweiz AG: Exjade" divulga el compuesto Exjade para la utilización en el tratamiento de la sobrecarga de hierro.
El galio (Ga) , un metal de transición del Grupo Illa, tiene un número de isótopos con muchos usos médicos. Durante décadas, el galio-67, un emisor y, se ha utilizado en medicina nuclear para imaginología tumoral mediante gammagrafía de emisión y. Otros isótopos de galio tienen usos potenciales en oncología. El galio-68, un emisor de positrones, se puede utilizar para imaginología tumoral mediante tomografía de emisión de positrones (PET) . El galio-72, un emisor ß, puede destruir los tejidos que concentran galio mediante radiación local. Este tratamiento se ha propuesto para paliar el dolor óseo provocado por metástasis esqueléticas, p. ej. en Andrews GA et al. Radiology
61: 570-588, 1953.
US 6 558 650 B1 divulga un método para mejorar la captación celular de galio exponiendo las células a un producto de fotodegradación de nifedipina.
El "compuesto de galio" o "galio" o "Ga" puede ser, por ejemplo, nitrato de galio, citrato de galio o cloruro de galio. Ejemplos del galio metálico o isótopo son Ga-67, Ga-68, Ga-69, Ga-71 y Ga-72 (donde el Ga-69 y 71 son isótopos estables, y los otros son isótopos radiactivos inestables) .
Se ha utilizado galio estable, p. ej. no radiactivo, para reducir la hipercalcemia maligna, y como un tratamiento para la enfermedad de Paget del hueso. También se cree que tiene efectos antineoplásticos directos, y actualmente está siendo investigado como un adyuvante para quimioterapia convencional, p. ej. Chitambar CR et al. Cancer Research
54: 3224-3228, 1994; Seligman PA et al. Blood 82: 1608-1617, 1993; Chitambar CR et al. Am J Clin Oncol 20: 173178, 1997.
Las limitaciones del Ga-67 para la imaginología oncológica son muy conocidas, p. ej. en Tzen KY et al. J Nucl Med
5: 327-332, 1980, Tsan, MF. J. Nucl. Med. 26: 89-92, 1985, Merz T et al. Cancer Res. 34: 2495-2499, 1974, Anghileri LJ et al. Oncology 34: 74-77, 1977.
Muchos tumores acumulan Ga escasamente. Otros, tales como hepatomas y linfomas, pueden ser intensamente ávidos hacia Ga pero pueden variar en magnitud y consistencia de captación. La delineación de tumores a partir de tejidos de fondo requiere intervalos prolongados desde el momento de la inyección hasta la imaginología de 3-7 días o más debido a que el Ga-67 se localiza lentamente y las imágenes iniciales del abdomen frecuentemente son difíciles de interpretar debido a la actividad intestinal. Debido a los intervalos prolongados requeridos para la imaginología oncológica, se requiere una dosis de Ga-67 relativamente alta, p. ej. típicamente 10 mCi para un adulto.
A pesar de los años de experiencia en imaginología con Ga-67, el mecanismo por el que el Ga-67 se acumula en tejidos normales y tumores sigue siendo controvertido.
La gammagrafía, en particular la gammagrafía basada en galio 67, es una técnica diagnóstica útil para detectar enfermedades.
En particular, el citrato de galio 67, también conocido bajo el nombre comercial Neoscan®, Medi-Physics, Inc., Amersham Healthcare, se utiliza en la diagnosis de enfermedades neoplásticas, p. ej. para detectar tumores primarios y metastásicos, p. ej. para demostrar la presencia y/o la extensión de la enfermedad. El citrato de galio 67 también se utiliza en la diagnosis de abscesos y/o zonas focales de infección. La gammagrafía que utiliza Neoscan® también se denomina medio de contraste de galio. El citrato de galio 67 se puede administrar intravenosamente y las lecturas de las concentraciones corporales normalmente se llevan a cabo entre 6 y 120, preferiblemente 48, horas después de la inyección.
"Gammagrafía" pretende abarcar la administración de la sustancia administrada y permitir las lecturas de la concentración corporal de dicha sustancia.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la captación concomitantemente o la presencia concomitante dentro del cuerpo humano, de un 3, 5-difenil-1, 2, 4-triazol sustituido, según se define adicionalmente más adelante, puede interferir con el patrón de distribución del galio cuando se lleva a cabo gammagrafía, p. ej. gammagrafía con galio.
Por lo tanto, la presente divulgación se dirige a un tratamiento terapéutico que elimina un exceso de hierro del cuerpo de un ser humano o un animal, en donde dicho cuerpo está siendo sometido a gammagrafía, especialmente gammagrafía basada en galio, p. ej. gammagrafía con galio 67, y en donde el tratamiento terapéutico que elimina un exceso de hierro se interrumpe de 2 a 15, p. ej. de 2 a 10, días antes de la gammagrafía y se reanuda después de las lecturas gammagráficas.
Preferiblemente, el tratamiento terapéutico que elimina un exceso de hierro se interrumpe de 2 a 15 días, de 2 a 10 días, de 2 a 8 días, lo más preferiblemente 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 días antes de la gammagrafía. Esto significa, por ejemplo, que el tratamiento terapéutico que elimina un exceso de hierro se interrumpe de 2 a 8 días antes de la administración de la sustancia, p. ej. galio 67, administrada antes de las lecturas de la concentración corporal de dicha sustancia, p. ej. galio 67, lo que permite dicha lecturas.
Un aspecto de la presente divulgación se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula I
en la que R1 y R5 simultáneamente o independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-7, haloalquilo (C1-7) , alcoxi inferior, halo-alcoxi (C1-7) , carboxilo, carbamoílo,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un complejo de fórmula II
en el que R3 es hidrógeno, alquilo (C1-7) , hidroxi-alquilo (C1-7) , halo-alquilo (C1-7) , carboxi-alquilo (C1-7) , alcoxi (C1-7) -carbonilalquilo (C1-7) , R6R7NC (O) -alquilo (C1-7) , arilo o aril-alquilo (C1-7) no sustituido o sustituido, o heteroarilo o heteroaralquilo no sustituido o sustituido;
R6 y R7 simultáneamente o independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo (C1-7) , hidroxi-alquilo (C1-7) , alcoxialquilo (C1-7) , hidroxialcoxi-alquilo (C1-7) , amino-alquilo (C1-7) , N-alquil (C1-7) amino-alquilo (C1-7) , N, N-di-alquil (C1-7) amino-alquilo (C1-7) , N- (hidroxi-alquil (C1-7) ) amino-alquilo (C1-7) , N, N-di (hidroxi-alquil (C1-7) ) amino-alquilo (C1-7) o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azaalicíclico.
2. El complejo según la reivindicación 1, en el que R1 es hidroxilo, R3 es fenilo sustituido por carboxilo y R5 es hidroxilo.
3. Un complejo según la reivindicación 1 o 2, para la utilización en un método para el tratamiento de una enfermedad sensible a la terapia con galio y/o a la terapia con un Compuesto de fórmula I,
en el que el compuesto de fórmula I es en el que R1 y R5 simultáneamente o independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-7, haloalquilo (C1-7) , alcoxi inferior, halo-alcoxi (C1-7) , carboxilo, carbamoílo, N-alquil (C1-7) -carbamoílo, N, N-di-alquil (C1-7) carbamoílo o nitrilo;
R2 y R4 simultáneamente o independientemente entre sí son hidrógeno, alcanoílo C1-7 o aroílo no sustituido o sustituido, o un radical que se puede eliminar bajo condiciones fisiológicas;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo (C1-7) , halo-alquilo (C1-7) , carboxi-alquilo (C1-7) , alcoxi (C1-7) -carbonilalquilo (C1-7) , R6R7NC (O) -alquilo (C1-7) , arilo o aril-alquilo (C1-7) no sustituido o sustituido, o heteroarilo o heteroaralquilo no sustituido o sustituido;
R6 y R7 simultáneamente o independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo (C1-7) , hidroxi-alquilo (C1-7) , alcoxialquilo (C1-7) , hidroxialcoxi-alquilo (C1-7) , amino-alquilo (C1-7) , N-alquil (C1-7) -amino-alquilo (C1-7) , N, N-di-alquil (C1-7) amino-alquilo (C1-7) , N- (hidroxi-alquil (C1-7) ) -amino-alquilo (C1-7) , N, N-di (hidroxi-alquil (C1-7) ) -amino-alquilo (C1-7) o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azaalicíclico; p. ej. ácido 4-[3, 5-bis (2-hidroxifenil) [1, 2, 4]triazol-1-il]benzoico o una de sus sales.
4. Un complejo de fórmula II según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para la utilización en un método de tratamiento diagnóstico que potencia la captación de galio en órganos muy perfundidos.
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