3,5-Diciano-2-tiopiridinas ciclicamente sustituidas y su uso.

Compuesto de fórmula (I)

en la que

el anillo A representa ciclopentilo,

ciclohexilo, ciclopent-2-en- 1-ilo, ciclopent-3-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo o ciclohex-3-en-1-ilo, representa un heterociclo saturado, enlazado por C, de 5 ó 6 miembros que contiene un miembro deanillo de la serie N-R3 u O, o representa un heterociclo saturado, enlazado por C de fórmulade los queciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo así como ciclohexenilo pueden estar sustituidos una o dos veces, de maneraigual o distinta con un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino y di-alquil-(C1-C4)-amino, pudiendo estar sustituidos los restos alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4)mencionados por su parte una o dos veces, de manera igual o distinta con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y/o cicloalquilo(C3-C5),

* significa el sitio de unión con el anillo de piridina

y

R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta conhidroxilo, alcoxilo (C1-C4), aciloxilo (C1-C4) y/o cicloalquilo (C3-C5), o acilo (C1-C4) que puede estar sustituido conhidroxilo o alcoxilo (C1-C4),

R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S,que están sustituidos respectivamente(i) una o dos veces, de manera igual o distinta con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano,alquilo (C1-C4), amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo,carboxilo y carbamoílo

y/o

(ii) con morfolino, N'-alquil-(C1-C4)-piperazino o un grupo de fórmula -L-R4, en la que

L significa un enlace o NH

y

R4 significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/oS que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de manera igual o distinta con unresto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4),trifluorometoxilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo y carboxilo.

3, 5-Diciano-2-tiopiridinas cíclicamente sustituidas y su uso La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 4-cicloalquil-y 4-heterocicloalquil-3, 5-diciano-2-tiopiridina, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares.

La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera bajo una multiplicidad de estímulos fisiológicos y fisiopatológicos. La adenosina se produce intracelularmente con la degradación de adenosin5’-monofosfato (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, sin embargo puede liberarse de la célula y mediante la unión a receptores específicos puede ejercer funciones como sustancias similares a hormonas o neurotransmisores.

En condiciones normóxicas, la concentración de la adenosina libre es muy baja en el espacio extracelular. Sin embargo, la concentración extracelular de adenosina se eleva en los órganos afectados de manera drástica en condiciones isquémicas o hipóxicas. Así se sabe, por ejemplo, que la adenosina impide la agregación de trombocitos y aumenta el riego sanguíneo de los vasos coronarios. Además actúa sobre la tensión arterial, la frecuencia cardíaca, sobre la distribución de neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos. En adipocitos, la adenosina puede inhibir la lipólisis y por consiguiente puede reducir la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos en sangre.

Estas acciones de la adenosina tienden a elevar el suministro de oxígeno a los órganos afectados o reducir el metabolismo de estos órganos para alcanzar con ello una adaptación del metabolismo de los órganos al riego sanguíneo de los órganos en condiciones isquémicas o hipóxicas.

La acción de la adenosina se produce a través de receptores específicos. Hasta ahora se conocen los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Como “ligandos selectivos del receptor de adenosina” se denominan de acuerdo con la invención aquéllas sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de los receptores de adenosina y a este respecto pueden imitar la acción de la adenosina (agonistas de adenosina) o pueden bloquear su acción (antagonistas de adenosina) .

Las acciones de estos receptores de adenosina se producen intracelularmente mediante la sustancia mensajera AMPc. En caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b se llega, a través de una activación de la adenilato ciclasa unida a la membrana, a un aumento del AMPc intracelular, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1 o A3, a través de una inhibición de la adenilato ciclasa, provoca una reducción del contenido en AMPc intracelular.

En el sistema cardiovascular se encuentran las acciones principales de la activación de receptores de adenosina: bradicardia, inotropía negativa y protección del corazón frente a la isquemia (“preacondicionamiento”) por medio de receptores A1, dilatación de los vasos por medio de receptores A2a y A2b así como inhibición de los fibroblastos y proliferación de las células del músculo liso por medio de receptores A2b.

En el caso de agonistas de A1 (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gi) se observa a este respecto una reducción del contenido en AMPc intracelular (preferentemente tras la estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forscolina) . De manera correspondiente, los agonistas de A2a y A2b (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gs) conducen a un aumento y los antagonistas de A2a y A2b a una reducción del contenido en AMPc de las células. En el caso de los receptores A2 no es útil una estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forscolina.

La activación de receptores A2b mediante adenosina o agonistas de A2b específicos conduce, a través de la dilatación de vasos, a una reducción de la tensión arterial. La reducción de la tensión arterial va acompañada de un aumento de la frecuencia cardíaca refleja. El aumento de la frecuencia cardíaca puede reducirse mediante la activación de receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos.

Por consiguiente, la acción combinada de agonistas de A1/A2b selectivos sobre el sistema vascular y la frecuencia cardíaca da como resultado una reducción sistémica de la tensión arterial sin aumento relevante de la frecuencia cardíaca. Con un perfil farmacológico de este tipo podrían usarse agonistas de A1/A2b duales para el tratamiento por ejemplo de la hipertensión en seres humanos.

En adipocitos, la activación de receptores A1 y A2b provoca una inhibición de la lipólisis. Por consiguiente, la acción combinada de agonistas de A1/A2b sobre el metabolismo de lípidos conduce a una reducción de ácidos grasos libres y triglicéridos. Una reducción de los lípidos conduce a su vez en pacientes con síndrome metabólico y en diabéticos a la reducción de la resistencia a la insulina y a la mejora de los síntomas.

La selectividad de receptores mencionada anteriormente puede determinarse mediante la acción de las sustancias en líneas celulares que tras la transfección estable con el ADNc correspondiente expresan los respectivos subtipos

de receptor (véase para ello el documento M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, “Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis”, J. Biol. Chem. 267 (1992) , páginas 10764-10770, cuya descripción está incluida en su totalidad como referencia) .

La acción de las sustancias en tales líneas celulares puede detectarse mediante medición bioquímica de la sustancia mensajera intracelular AMPc (véase para ello el documento K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman,

B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, “Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells”, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) , páginas 1-9, cuya descripción está incluida en su totalidad como referencia) .

En caso de los ligandos conocidos por el estado de la técnica, que se consideran como “específicos del receptor de adenosina” se trata predominantemente de derivados basados en adenosina natural [S. A. Poulsen y R. J. Quinn, “Adenosine receptors: New opportunities for future drugs”, Bioorganic and Medicinal Chemistr y 6 (1998) , páginas 619-641]. Estos ligandos de adenosina conocidos por el estado de la técnica tienen, sin embargo, en la mayoría de los casos el inconveniente de que no actúan realmente de manera específica del receptor, son menos eficaces que la adenosina natural o son eficaces sólo muy débilmente tras la administración oral. Por tanto se usan predominantemente sólo para fines experimentales. Ciertos compuestos de este tipo que se encuentran en desarrollo clínico son adecuados hasta ahora sólo para la administración intravenosa.

En los documentos WO 01/25210 y WO 02/070485 se describen 2-tio-3, 5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas como ligandos del receptor de adenosina para el tratamiento de enfermedades. En el documento WO 03/053441 se dan a conocer 2-tio-3, 5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas específicamente sustituidas como ligandos selectivos del receptor A1 de adenosina, y en el documento WO 2006/027142 se reivindican derivados de fenilaminotiazol sustituidos como agonistas duales de A1/A2b de adenosina para el tratamiento de la hipertensión y de otras enfermedades cardiovasculares. Sin embargo se demostró que estos compuestos presentan inconvenientes en parte con respecto a sus propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas, tales como por ejemplo su solubilidad en agua y otros medios fisiológicos o su comportamiento de absorción en el organismo.

En el documento WO 01/62233 se dan a conocer distintos derivados de piridina y pirimidina así como su uso como moduladores del receptor de adenosina. El uso de 3, 5-dicianopiridinas 4-cicloalquil-sustituidas y 4-heterocicloalquilsustituidas como agentes abridores del canal de potasio dependientes de calcio para el tratamiento de enfermedades urológicas se describe en el documento EP 1 302 463-A1. En el documento WO 2004/054505 se reivindica el uso de derivados de 2-amino-3-cianopiridina como inhibidores de MK-2 para el tratamiento de distintas enfermedades. Distintos derivados de piridina heterocíclicamente sustituidos y su uso para el tratamiento de enfermedades se describen en... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que el anillo A representa ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-2-en-1-ilo, ciclopent-3-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo o ciclohex3-en-1-ilo, representa un heterociclo saturado, enlazado por C, de 5 ó 6 miembros que contiene un miembro de anillo de la serie N-R3 u O, o representa un heterociclo saturado, enlazado por C de fórmula de los que ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo así como ciclohexenilo pueden estar sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil (C1-C4) -amino y di-alquil- (C1-C4) -amino, pudiendo estar sustituidos los restos alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) mencionados por su parte una o dos veces, de manera igual o distinta con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y/o cicloalquilo (C3-C5) ,

* significa el sitio de unión con el anillo de piridina y R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , aciloxilo (C1-C4) y/o cicloalquilo (C3-C5) , o acilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4) ,

R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que están sustituidos respectivamente (i) una o dos veces, de manera igual o distinta con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , amino, mono-alquil- (C1-C4) -amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, carboxilo y carbamoílo y/o (ii) con morfolino, N’-alquil- (C1-C4) -piperazino o un grupo de fórmula -L-R4, en la que L significa un enlace o NH y R4 significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de manera igual o distinta con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo y carboxilo,

o R1 representa N-oxidopiridilo,

y R2 representa hidrógeno o representa alcoxilo (C1-C4) que puede estar sustituido hasta tres veces con flúor, o R2 representa un grupo de fórmula -NR5R6, en la que R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil

(C1-C4) -amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, carboxilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo o un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, conteniendo el heterociclo mencionado uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N y/u O y pudiendo estar sustituido por su parte una o dos veces, de manera igual o distinta con metilo, etilo, hidroxilo, metoxilo y/o etoxilo, R6 significa hidrógeno o metilo 45 o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N u O y puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con metilo, etilo, hidroxilo, metoxilo y/o etoxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el anillo A representa un grupo de fórmula

en el que * significa el sitio de unión con el anillo de piridina, RA significa hidrógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo o 2hidroxietoxilo y R3 significa metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-acetoxipropilo o hidroxiacetilo,

R1 representa fenilo, oxazolilo, tiazolilo o piridilo que están sustituidos respectivamente

(i) una o dos veces, de manera igual o distinta con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, metilo, amino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxilo y carbamoílo o

(ii) con un grupo de fórmula -L-R4, en la que

L significa un enlace o NH y R4 significa fenilo o piridilo que pueden estar sustituidos respectivamente una o dos veces, de manera igual

o distinta con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, metilo, metoxilo y carboxilo,

yR2 representa hidrógeno, metoxilo o un grupo de fórmula -NR5R6, en la que R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o un heterociclo de fórmula R6 significa hidrógeno o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula 5º en el que respectivamente ** significa el sitio de unión con el resto alquilo (C1-C4) ,

# el sitio de unión con el anillo de piridina, RB1 significa hidrógeno o hidroxilo 10 y

RB2 significa hidrógeno o metilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se define en las reivindicaciones 1 a 2, en la que R2 representa NH2, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que el anillo A tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 2, en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)

en la que R’ tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 2 y

X representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, para dar un compuesto de fórmula (I-A)

en la que R1 y el anillo A tienen los significados indicados anteriormente,

y se transforman los compuestos de fórmula (I-A) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se define en las reivindicaciones 1 a 2, en la que R2 representa el grupo -NR5R6 en el que al menos uno de los dos restos R5 y R6 no significa hidrógeno, caracterizado porque se transforman compuestos de fórmula (I-A)

en la que R1 y el anillo A tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 2, en primer lugar con cloruro de cobre (II) y nitrito de isoamilo en un disolvente adecuado en compuestos de fórmula

(VI)

en la que R1 y el anillo A tienen los significados indicados anteriormente, y éstos se hacen reaccionar a continuación con un compuesto de fórmula (VII)

en la que R5A tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 2 de R5, R6A tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 2 de R6, sin embargo al menos uno de los dos restos R5A y R6A no representa hidrógeno, para dar compuestos de fórmula (I-B)

en la que R1, R5A, R6A y el anillo A tienen respectivamente los significados indicados anteriormente, y se transforman los compuestos de fórmula (I-B) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación

de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión, cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, 5 angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

8. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

9. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por los principios activos que modifican el metabolismo lipídico, antidiabéticos, principios activos que reducen la tensión arterial y agentes de acción antitrombótica.

10. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión,

cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

11. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.