Procedimiento para la preparación de 3,4-dicloro-N-(2-ciano-fenil)-5-isotiazolcarboxamida.

Procedimiento para la preparación de 3,4-dicloro-N-(2-ciano-fenil)-5-isotiazolcarboxamida de la fórmula (I)

en el que

a) se hace reaccionar cloruro del ácido 3,

4-dicloroisotiazol-5-carboxílico de la fórmula (II)

con amida del ácido antranílico de la fórmula (III)

dado el caso en presencia de un aceptor de ácido y

b) entonces se hace reaccionar la N-[2-(aminocarbonil)-fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazolcarboxamida formada de lafórmula (IV)

con un agente de deshidratación,

caracterizado porque

al menos el paso b) del procedimiento se lleva a cabo en presencia de acetato de metilo, acetato de etilo o de una mezclade los mismos como diluyente.

Procedimiento para la preparación de 3, 4-dicloro-N- (2-ciano-fenil) -5-isotiazolcarboxamida La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación y aislamiento de 3, 4-dicloro-N- (2-cianofenil) -5-isotiazolcarboxamida, que puede utilizarse como principio activo con propiedades microbicidas. Es conocido que la 3, 4-dicloro-N- (2-ciano-fenil) -5-isotiazolcarboxamida de la fórmula general (I)

se obtiene haciendo reaccionar cloruro del ácido 3, 4-dicloroisotiazol-5-carboxílico con 2-ciano-anilina (cf. documento WO 99/24413) . Es un inconveniente de este procedimiento que la 2-ciano-anilina necesaria como material de partida solo es accesible mediante síntesis costosas. Así, es preciso por ejemplo hacer reaccionar en primer lugar la amida del ácido antranílico en presencia de dimetilformamida con fosgeno y tratar el clorhidrato de N-2-ciano-fenil-N’, N’-dimetilformamidinio formado de este modo en un segundo paso con acetato sódico en medio acuoso (cf. los documentos DE-A2

115 624 y DE-A2 115 625) .

Es también un inconveniente en el procedimiento de preparación descrito en el documento WO 99/24413 que el producto debe aislarse mediante métodos de procesamiento costosos (cf. Ejemplo 1 en el documento WO 99/24413) .

Además es conocido que la 3, 4-dicloro-N- (2-ciano-fenil) -5-isotiazolcarboxamida se obtiene a) haciendo reaccionar cloruro del ácido 3, 4-dicloroisotiazol-5-carboxílico de la fórmula (II)

con amida del ácido antranílico de la fórmula (III)

en presencia de un aceptor de ácido y en presencia de un diluyente aprótico y

b) haciendo reaccionar entonces la N-[2- (aminocarbonil) -fenil]-3, 4-dicloro-5-isotiazolcarboxamida formada de la fórmula (IV)

con un agente de deshidratación dado el caso en presencia de un diluyente aprótico adicional (cf. documento WO 2004/002968) .

Como diluyentes adecuados en la realización de ambas etapas del procedimiento conocido por el documento WO 2004/002968 se mencionan preferentemente hidrocarburos aromáticos dado el caso halogenados como tolueno o clorobenceno, además hidrocarburos clorados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano o tricloroetano, y además amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida. Se indica como especialmente preferida la dimetilformamida.

Al usar los diluyentes indicados resultan sin embargo también distintos inconvenientes. Así, los hidrocarburos clorados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano o tricloroetano son disolventes manipulables solamente con elevado despliegue técnico debido a su potencial tóxico. Si la reacción se lleva a cabo en hidrocarburos aromáticos dado el caso halogenados como tolueno o clorobenceno se incrementa la formación de N-[2- (N’-formilaminocarbonil) -fenil]-3, 4-dicloro-5-isotiazolcarboxamida de la fórmula (V)

contemplado como subproducto no deseado que impurifica el producto. Además la reacción en estos diluyentes exige elevadas cantidades de agente de deshidratación.

Cuando se usa dimetilformamida como diluyente este componente secundario se forma en cantidad claramente menor, pero tampoco puede aquí evitarse completamente. Además, el uso de dialquilamidas como dimetilformamida o dibutilformamida es inconveniente por el relativamente alto precio de estos disolventes. Esto hace preciso para un procedimiento económico una recuperación al menos parcial de la dialquilamida disolvente, lo que a consecuencia de las propiedades de las dialquilamidas disolventes (como miscibilidad total o parcial con agua, alto punto de ebullición) es difícil y exige un despliegue de medios técnicos adicional considerablemente costoso.

Existía por consiguiente necesidad de un procedimiento mejorado mediante el que pudiera prepararse la 3, 4-dicloro-N- (2ciano-fenil) -5-isotiazolcarboxamida con buenos rendimientos con proporciones substancialmente reducidas de la impureza N-[2- (N’-formil-aminocarbonil) -fenil]-3, 4-dicloro-5-isotiazolcarboxamida de la fórmula (V) sin usar un gran exceso de dialquilamida como diluyente.

Conforme a la invención se ha encontrado que se obtiene 3, 4-dicloro-N- (2-ciano-fenil) -5-isotiazolcarboxamida con muy buenos rendimientos y pureza claramente mejorada si en el procedimiento se utiliza como diluyente acetato de metilo, acetato de etilo o mezclas de los mismos.

En consecuencia la presente invención se refiere en una primera forma de realización a un procedimiento para la preparación de 3, 4-dicloro-N- (2-ciano-fenil) -5-isotiazolcarboxamida de la fórmula (I)

en el que a) se hace reaccionar cloruro del ácido 3, 4-dicloroisotiazol-5-carboxílico de la fórmula (II)

con amida del ácido antranílico de la fórmula (III)

dado el caso en presencia de un aceptor de ácido y

b) entonces se hace reaccionar la N-[2- (aminocarbonil) -fenil]-3, 4-dicloro-5-isotiazolcarboxamida formada de la fórmula (IV)

con un agente de deshidratación,

en el que al menos el paso b) del procedimiento se lleva a cabo en presencia de acetato de metilo, acetato de etilo o de una mezcla de los mismos como diluyente.

Es especialmente preferido que como diluyente se utilice acetato de metilo.

El procedimiento conforme a la invención puede llevarse a cabo como reacción en un solo recipiente, es decir los pasos a) y b) del procedimiento se llevan a cabo inmediatamente uno detrás de otro sin aislamiento del producto intermedio (IV) . En este modo de procedimiento, que es especialmente preferido, se utiliza el diluyente previsto conforme a la invención de acetato de metilo, acetato de etilo o una mezcla de los mismos también ya en la realización del paso a) del procedimiento.

El procedimiento conforme a la invención puede llevarse a cabo también como procedimiento de dos etapas, es decir que el producto intermedio (IV) se aísla primeramente después del paso a) del procedimiento y entonces se lleva a cabo el paso b) del procedimiento. En este modo de procedimiento al menos el paso b) del procedimiento se lleva a cabo en presencia del diluyente previsto conforme a la invención de acetato de metilo, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. Como alternativa, en este modo de procedimiento de dos etapas es también posible el uso de los diluyentes previstos conforme a la invención en los dos pasos a) y b) del procedimiento.

El paso a) del procedimiento del procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo dado el caso en presencia de un aceptor de ácido.

Si se utiliza un aceptor de ácido en el paso a) del procedimiento se consideran preferentemente aminas terciarias. A modo de ejemplo son de mencionar trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N, N-dimetil-bencilamina, piridina, Nmetilpiperidina, N-metilmorfolina, N, N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU) .

Si se utiliza un aceptor de ácido en la realización del procedimiento conforme a la invención, la cantidad de aceptor de ácido asciende en general a 0, 5 a 1, 5 mol por mol de cloruro del ácido 3, 4-dicloroisotiazol-5-carboxílico. Además de esto en la realización de la primera etapa del procedimiento conforme a la invención se utiliza por 1 mol de cloruro del ácido 3, 4-dicloroisotiazol-5-carboxílico de la fórmula (III) en general entre 1 y 5 mol de amida del ácido antranílico de la fórmula (III) .

Las temperaturas en la realización del procedimiento conforme a la invención pueden variar dentro de un amplio intervalo. Las temperaturas en la realización del procedimiento conforme a la invención se encuentran en general en el intervalo entre -20 y 160ºC. Preferentemente se trabaja entre -10 y 40ºC, con especial preferencia entre 0 y 25ºC, con muy especial preferencia a temperatura ambiente.

Se prefiere que ambas etapas del procedimiento a) y b) del procedimiento conforme a la invención se lleven a cabo a la misma temperatura. Sin embargo, como alternativa también es posible llevar a cabo los dos pasos del procedimiento a) y b) del procedimiento conforme a la invención a distintas temperaturas. A este respecto el paso a) del procedimiento puede llevarse a cabo a una temperatura de -20 a 160ºC. El paso b) del procedimiento se lleva a cabo entonces preferentemente a una temperatura de -10 a 30ºC.

El paso b) del procedimiento se lleva a cabo en presencia de un agente de deshidratación.

Como agente de deshidratación se consideran preferentemente reactivos que estén seleccionados del grupo constituido por mezclas de dialquilformamida, en especial dimetilformamida y dibutilformamida, con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, fosgeno y/o clorometileno-cloruro de dimetilamonio.... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 3, 4-dicloro-N- (2-ciano-fenil) -5-isotiazolcarboxamida de la fórmula (I)

en el que a) se hace reaccionar cloruro del ácido 3, 4-dicloroisotiazol-5-carboxílico de la fórmula (II)

con amida del ácido antranílico de la fórmula (III)

dado el caso en presencia de un aceptor de ácido y

b) entonces se hace reaccionar la N-[2- (aminocarbonil) -fenil]-3, 4-dicloro-5-isotiazolcarboxamida formada de la fórmula (IV)

con un agente de deshidratación,

caracterizado porque al menos el paso b) del procedimiento se lleva a cabo en presencia de acetato de metilo, acetato de etilo o de una mezcla de los mismos como diluyente.

2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento se lleva cabo sin aislamiento del producto intermedio y el acetato de metilo, acetato de etilo o la mezcla de los mismos utilizado como diluyente se utiliza en ambas etapas del procedimiento.

3. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en la realización de la segunda etapa del procedimiento se utiliza como agente de deshidratación un reactivo seleccionado del grupo constituido por mezclas de dialquilformamida con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, fosgeno y/o clorometileno-cloruro de dimetilamonio.

4. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción según las etapas a) y b) del procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de -20 a 60ºC.

5. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las cantidades de fosgeno o cloruro de tionilo utilizadas en el paso b) del procedimiento se encuentran entre 1 y 6 mol por mol de cloruro del ácido 3, 4

dicloroisotiazol-5-carboxílico.

6. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las cantidades de dialquilformamida utilizadas en el paso b) del procedimiento se encuentran entre 2 y 4 mol por 1 mol de cloruro del ácido 3, 4dicloroisotiazol-5-carboxílico.