2-Metileno-19-nor-(20S-24S)-1-alfa,25-dihidroxivitamina-D2.

Un compuesto según la fórmula I, **Fórmula**

en donde X1, X2, y X3 se seleccionan independientemente entre H y grupos protectores hidroxi.

2. Metileno-19-nor- (20S-24S) -1-alfa, 25-dihidroxivitamina-D2

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente a 2-metileno-19-nor- (20S-24S) -1α, 25dihidroxivitamina D2 y a las formulaciones farmacéuticas que incluyen este compuesto. La invención también se refiere a el uso de 2-metileno-19-nor- (20S-24S) -1α, 25-dihidroxivitamina D2 o sales de la misma en la preparación de medicamentos para uso en el tratamiento de diversas enfermedades.

Antecedentes de la invención La hormona natural, 1α, 25-dihidroxivitamina D3 (también conocida como 1α, 25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análogo en la serie del ergosterol, es decir la1α, 25-dihidroxivitamina D2, son conocidas por ser reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y su actividad en la diferenciación celular se ha establecido también, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987) . Se han preparado y probado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo la 1α-hidroxivitamina D3, 1α-hidroxivitamina D2, varias vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de las actividades de diferenciación celular y de regulación del calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades como la osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertos tumores malignos. La estructura de la 1α, 25dihidroxivitamina D3 y el sistema de numeración usado para indicar los átomos de carbono en este compuesto se muestran a continuación.

1α, 25-Dihidroxivitamina D3 = 1α, 25-dihidroxicolecalciferol = calcitriol

Otra clase de análogos de la vitamina D, o sea los compuestos denominados 19-nor-vitamina D, se caracteriza por la sustitución del grupo metileno exocíclico en el anillo A (carbono 19) , típico del sistema de la vitamina D, con dos átomos de hidrógeno. Las pruebas biológicas de dichos análogos 19-nor (por ejemplo, 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3) revelaron un perfil de actividad selectiva con elevada potencia para inducir la diferenciación celular, y muy baja actividad de movilización de calcio. Así, estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos potencialmente para el tratamiento de tumores malignos, o el tratamiento de diversos trastornos cutáneos. Se han descrito dos métodos de síntesis diferentes de dichos 19-nor análogos de la vitamina D (Perlman et al. Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990) , Perlman et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) , y DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.086.191) .

En el documento de patente de Estados Unidos Nº 4.666.634, se han descrito y examinado análogos 2β-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de 1α, 25-dihidroxivitamina D3 por el grupo de Chugai como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989) . Otros análogos del anillo A 2-sustituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y grupos fluoroalquilo) de la 1α, 25-dihidroxi-vitamina D3 también se han preparado y probado (Miyamoto et al., Chem. Pharm Bull 41, 1111 (1993) ; Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993) , Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994) , y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995) .

Se han sintetizado también varios análogos de la 1α, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 2-sustituidos, es decir compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.536.713) , con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.945.410) , y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.843.928) , que exhiben perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los lugares de unión en los receptores de la vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados.

En un esfuerzo continuo para explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, se han sintetizado y probado también análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2) , un grupo hidroxilo en el carbono 1 (C-1) , y una cadena lateral acortada unida al carbono 20 (C-20) . El 1α-hidroxi-2-metileno-19nor-pregnacalciferol se describe en el documento de patente de 5 Estados Unidos Nº 6.566.352 mientras que el 1α-hidroxi-2-metileno-19nor- (20S) -homopregnacalciferol se describe en el documento de patente de Estados Unidos Nº 6.579.861 y el 1α-hidroxi-2-metileno-19norbishomopregnacalciferol se describe en el documento de patente de Estados Unidos Nº 6.627.622. Todos estos tres compuestos tienen actividad de unión relativamente alta a los receptores de la vitamina D y actividad de diferenciación celular relativamente alta, pero poca o ninguna actividad calcémica comparados con la 1α, 25

dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen que estos compuestos sean excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se establece en las patentes 6.566.352, 6.579 861 y 6.627622.

Compendio de la invención La invención proporciona 2-metileno-19-nor- (20S-24S) -1α, 25-dihidroxivitamina D2, formulaciones farmacéuticas que incluyen 2-metileno-19-nor- (20S-24S) -1α, 25-dihidroxivitamina D2, y el uso de este compuesto en la preparación de 15 medicamentos para uso en el tratamiento de diversos estados de enfermedad.

Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I que se muestra a continuación donde X1, X2, y X3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o grupos protectores de hidroxi. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos grupos protectores de hidroxi tales como grupos sililo. En Tales realizaciones, X1 y X2 son ambos grupos t-butildimetilsililo. En otras realizaciones, X1, X2, y X3 son todos H tal que el compuesto es la 2-metileno-19-nor- (20S-24S) -1α, 25-dihidroxivitamina D2 que tiene la fórmula IA como se muestra a continuación:

En algunas de dichas realizaciones, el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IB y tiene la estructura mostrada a continuación:

El compuesto anterior muestra un modelo deseado, y altamente ventajoso, de actividad biológica. Este compuesto se caracteriza por la unión relativamente elevada a los receptores de la vitamina D, en comparación con la de la 1α, 25-dihidroxivitamina D3, y actividad similar en el transporte de calcio intestinal. El compuesto anterior es comparable a la 1α, 25-dihidroxivitamina D3 en su capacidad de movilizar calcio desde el hueso. Por lo tanto, este compuesto puede caracterizarse por tener alguna actividad calcémica. Por lo tanto, puede ser útil como terapia para la supresión de hiperparatiroidismo secundaria de la osteodistrofia renal y para el tratamiento de otros trastornos de desequilibrio de calcio tales como la osteopenia.

El compuesto de la invención es también especialmente adecuado para el tratamiento y profilaxis de trastornos en seres humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes, incluyendo la esclerosis múltiple, lupus, diabetes melitus, reacción del injerto contra el hospedante, y rechazo de los trasplantes de órganos, y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad celíaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El acné, la alopecia y la hipertensión son otros trastornos que pueden ser tratados con el compuesto de la invención.

El compuesto anterior también se caracteriza por tener una actividad relativamente buena de diferenciación celular. Así, este compuesto también proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de la soriasis, o como un anticáncer, especialmente contra la leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente buena, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de diversas afecciones cutáneas incluyendo las arrugas, ausencia de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, falta de firmeza cutánea adecuada, es decir, piel suelta, y secreción insuficiente de sebo. El uso de este compuesto no sólo produce la hidratación de la piel sino que también mejora la función de barrera de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula I,

en donde X1, X2, y X3 se seleccionan independientemente entre H y grupos protectores hidroxi.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X1 y X2 son ambos grupos protectores del grupo hidroxi.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde X1 y X2 son ambos el grupo t-butildimetilsililo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X1, X2, y X3 son todos H y el compuesto tiene la fórmula IA

5. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 4, y un 10 vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde la cantidad eficaz comprende de 0, 01 µg a 1 mg del compuesto por gramo de la composición.

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde la cantidad eficaz comprende de 0, 1 µg a 500 µg del compuesto por gramo de la composición.

8. Un compuesto según la reivindicación 4, para usar en el tratamiento de un sujeto que padece una afección biológica, en donde la afección biológica se selecciona de entre la psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción del hospedante al injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada entre la artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; una afección cutánea seleccionada entre arrugas, ausencia de firmeza cutánea adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada, o secreción insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; o osteoporosis.

9. Un compuesto para uso según la reivindicación 8, en donde el compuesto se administra por vía oral, parenteral, transdérmica o tópica al sujeto.

10. Un compuesto para uso según la reivindicación 8, en donde el compuesto se administra en una dosificación de 0, 01 µg por día a 1 mg por día.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X1, X2, y X3 son todos H y el compuesto tiene la fórmula IB

12. Un compuesto según la reivindicación 4 o la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de una afección biológica seleccionada entre la psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes melitus; reacción del hospedante contra el injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una

enfermedad inflamatoria seleccionada entre la artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; una afección cutánea seleccionada entre las arrugas, ausencia de firmeza cutánea adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada, o secreción insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; o osteoporosis.