1,4-Diaril-pirimidopiridazin-2,5-dionas y su uso.

Compuesto de fórmula (I)

en la que

A representa CH o N,

R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono- o di-alquil-(C1-C6)-amino

o

representa un grupo de fórmula -NH-C(≥

O)-R6, -NH-C(≥O)-NHR6, -NH-SO2-R7 o -S(O)n-R8 en el queR6 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6),

R7 significa alquilo (C1-C6),

R8 significa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoodi-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, o alquenilo(C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo,

pudiendo estar los grupos cicloalquilo (C3-C6) mencionados sustituidos hasta dos veces, demanera igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y alcoxilo (C1-C4)

y

pudiendo estar los grupos fenilo mencionados sustituidos hasta dos veces, de manera igual odistinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4),difluorometoxilo y trifluorometoxilo,

1, 4-Diaril-pirimidopiridazin-2, 5-dionas y su uso La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 1, 4-diaril-pirimido[4, 5-d]piridazin-2, 5-diona, a procedimientos para su preparación, a su uso solos o en combinación para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades del pulmón y del sistema cardiovascular.

La elastasa leucocitaria humana (HLE, EC 3.4.21.37) , también denominada elastasa neutrófila humana (HNE, hNE) , pertenece a la familia de las serinaproteasas. La enzima proteolítica se encuentra en los gránulos azurófilos de los leucocitos polimorfonucleares (en inglés polymorphonuclear leukocytes, PMN leukocytes) . La elastasa intracelular desempeña una importante función en la defensa contra patógenos, degradándose mediante fagocitosis las partículas extrañas absorbidas. Las células neutrófilas activadas liberan la HNE de los gránulos en el espacio extracelular (HNE extracelular) , permaneciendo una parte de la HNE liberada en el lado exterior de la membrana celular neutrófila (HNE periférica de membrana) . La enzima sumamente activa puede degradar una multiplicidad de proteínas de tejido conjuntivo, por ejemplo las proteínas elastina, colágeno y fibronectina. La elastina se produce en altas concentraciones en todos los tipos de tejido que muestran una alta elasticidad, por ejemplo en el pulmón y en arterias. En una multiplicidad de procesos patológicos (por ejemplo lesiones de tejidos) , la HNE desempeña un papel en la degradación y reconstrucción de tejido (en inglés tissue remodeling) . Además, la HNE es un modulador importante en procesos inflamatorios. La HNE induce por ejemplo una elevada expresión génica de interleucina-8 (IL-8) .

Por tanto se supone que la HNE desempeña un papel importante en muchas enfermedades, lesiones y alteraciones patológicas, cuya aparición y/o evolución está relacionada con un acontecimiento inflamatorio y/o una reconstrucción tisular y vascular proliferativa e hipertrófica. Éstas pueden ser en particular enfermedades y/o lesiones del pulmón o del sistema cardiovascular, o puede tratarse según esto de una septicemia, de enfermedades cancerígenas o de otras enfermedades inflamatorias.

Las enfermedades y lesiones del pulmón que van a citarse en este contexto son en particular la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (en inglés chronic obstructive pulmonar y disease, COPD) , el síndrome disneico agudo (en inglés acute respirator y distress syndrome, ARDS) , las fibrosis quística (en inglés cystic fibrosis, CF; también denominada mucoviscidosis) , el enfisema pulmonar (en inglés lung emphysema) y la lesión pulmonar aguda (en inglés acute lung injur y , ALI) . Las enfermedades y lesiones del sistema cardiovascular, en las que está implicada la HNE, son por ejemplo alteraciones tisulares en una insuficiencia cardiaca y daño por reperfusión tras un infarto de miocardio (en inglés acute myocardial infarct, AMI) , el choque cardiogénico, el síndrome coronario agudo (en inglés acute coronar y syndrome, ACS) así como aneurismas. Las enfermedades en relación con una septicemia son por ejemplo una reacción inflamatoria sistémica (en inglés systemic inflammator y response syndrome, SIRS) , la septicemia grave, el choque septicémico y la disfunción orgánica múltiple (en inglés multi-organ failure, MOF; multiorgan dysfunction, MODS) así como la coagulación intravascular (en inglés disseminated intravascular coagulation, DIC) . Los ejemplos de degradación y reconstrucción de tejido en procesos cancerígenos son la inmigración de células cancerígenas al tejido sano (formación de metástasis) y la nueva formación de vasos sanguíneos suministrados (neo-angiogénesis) . Otras enfermedades inflamatorias, en las que la HNE desempeña un papel, son enfermedades reumatoides, por ejemplo la artritis reumatoide, inflamaciones intestinales crónicas (en inglés inflammator y bowel disease, IBD; enfermedad de Crohn, en inglés Crohn’s disease, CD; colitis ulcerosa, en inglés ulcerative colitis, UC) y la arteriosclerosis.

En general se parte de que procesos patológicos mediados por elastasa tienen como base un desplazamiento del equilibrio entre la elastasa libre y la proteína inhibidora de la elastasa propia del organismo (principalmente la alfa-1antitripsina, AAT) [Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999) ]. La AAT se encuentra en el plasma en alto exceso y neutraliza así muy rápidamente la HNE libre. En distintos procesos patológicos es elevada la concentración de elastasa libre, de modo que localmente está desplazado el equilibrio entre proteasa e inhibidor de proteasa a favor de la proteasa. Además, la elastasa periférica de membrana de las células PMN activadas está protegida ampliamente frente a una inhibición mediante AAT. Lo mismo se aplica para la elastasa libre que se encuentra en un microcompartimento de difícil acceso entre la célula neutrófila y la célula tisular adyacente (por ejemplo la célula endotelial) . Adicionalmente imperan condiciones fuertemente oxidantes en el entorno de leucocitos activados (en inglés oxidative burst) , de manera que AAT se oxida y en la acción inhibidora pierde varios órdenes de magnitud.

Nuevos principios activos que inhiben la elastasa (inhibidores de la HNE administrados de manera exógena) deberían presentar según esto un bajo peso molecular para poder alcanzar e inhibir también la HNE periférica de membrana y la HNE que se encuentra en el microcompartimento protegido (véase anteriormente) . Para ello es necesario también una buena estabilidad de las sustancias in vivo (bajo aclaramiento in vivo) . Además, estos compuestos deberían ser estables en condiciones oxidantes para no perder potencia inhibidora en el acontecimiento patológico.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad del pulmón progresiva que sin tratar conduce a la muerte de promedio en el intervalo de 2, 8 años tras el diagnóstico. Una reducción creciente del recorrido de circulación pulmonar conduce a una sobrecarga del ventrículo derecho que puede llevar a la insuficiencia ventricular derecha. Según la definición, en una hipertensión pulmonar crónica se encuentra una presión arterial pulmonar media (mPAP) de > 25 mmHg en reposo o > 30 mmHg con esfuerzo (valor normal < 20 mmHg) . La fisiopatología de la hipertensión arterial pulmonar se caracteriza por la vasoconstricción y la remodelación de los vasos pulmonares. En la HAP crónica se produce una neomuscularización de vasos pulmonares no muscularizados en primer lugar, y la musculatura vascular de los vasos ya muscularizados aumenta en volumen. Mediante esta obliteración creciente del recorrido de circulación pulmonar se produce un esfuerzo progresivo del ventrículo derecho que conduce a una fracción de eyección reducida del ventrículo derecho y finalmente termina en una insuficiencia ventricular derecha (M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S) . Con una prevalencia de 1-2 por millón se trata en caso de HAP de una enfermedad sumamente infrecuente. La edad media de los pacientes se estimó en 36 años, sólo el 10 % de los pacientes eran mayores de 60 años. Están afectadas claramente más mujeres que hombres (G.E. D’Alonzo et al., Ann. Intern. Med 1991, 115, 343-349) .

A pesar de todos los avances en la terapia de la hipertensión arterial pulmonar no hay hasta ahora ninguna perspectiva de curación de esta enfermedad grave. Las terapias convencionales que se encuentran en el mercado (por ejemplo análogos de prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa) pueden mejorar la calidad de vida, la capacidad de carga corporal y el pronóstico de los pacientes. Según esto se trata de principios de terapia principalmente hemodinámicos que influyen en el tono vascular, sin embargo no tienen influencia directa sobre los procesos de remodelación patógenos. Además, el uso de estos medicamentos está limitado por los efectos secundarios en parte graves y/o las formas de administración costosas. El periodo de tiempo durante el cual puede mejorarse o estabilizarse la situación clínica de los pacientes con una monoterapia específica está limitado (por ejemplo debido a un desarrollo de tolerancia) . Finalmente se realiza una terapia escalonada y por consiguiente una terapia de combinación, en la que deben administrarse simultáneamente varios medicamentos.

Nuevas terapias de combinación son una de las opciones de terapia venideras más prometedoras para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que A representa CH o N,

R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono- o di-alquil- (C1-C6) -amino o representa un grupo de fórmula -NH-C (=O) -R6, -NH-C (=O) -NHR6, -NH-SO2-R7 o -S (O) n-R8 en el que R6 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6) , R7 significa alquilo (C1-C6) , R8 significa alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono

o di-alquil- (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, o alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo,

pudiendo estar los grupos cicloalquilo (C3-C6) mencionados sustituidos hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) y pudiendo estar los grupos fenilo mencionados sustituidos hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) ,

difluorometoxilo y trifluorometoxilo,

y

n significa el número 0, 1 ó 2,

R2

representa hidrógeno, representa alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6) que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces con flúor o representa fenilo, piridilo o pirimidinilo, 25 pudiendo estar sustituidos fenilo, piridilo y pirimidinilo por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,

o R2 representa un grupo de fórmula -C (=O) -O-R9, -L1-C (=O) -O-R10, -L2-C (=O) -NR11R12, -L2-SO2-NR11R12, L2-C (=O) -NR13-NR11R12 o -L2-SO2-R14 en el que L1 significa alcanodiílo (C1-C6) , L2 significa un enlace o alcanodiílo (C1-C6) , R9 significa alquilo (C1-C6) , R10 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6) , R11 y R12 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1

C6) , cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , oxo, amino, mono- o di-alquil- (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo y aminocarbonilo y pudiéndose intercambiar en alquilo (C1-C6) un grupo CH2, en tanto que resulte un compuesto químicamente estable, por un átomo de O,

o R11

y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 6

miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N, O, S, SO o SO2 y puede estar sustituido hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , oxo, amino, mono- y di-alquil- (C1-C4) -amino, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4) , R13 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4)

y

R14 significa alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con flúor, cloro, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , mono- o dialquil- (C1-C4) -amino y

pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,

R3

representa alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6) que pueden estar sustituidos respectivamente con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono- o di-alquil- (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo,

aminocarbonilo o mono- o di-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo, o representa un grupo de fórmula -L3-R15 en el que L3 significa un enlace o alcanodiílo (C1-C4)

y

R15

significa cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) y

pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo y amino,

R4 representa nitro o trifluorometilo y

R5 representa hidrógeno, flúor o cloro,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A representa CH, R1 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1

C4) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono- o di-alquil- (C1-C4) -amino o representa un grupo de fórmula -NH-C (=O) -R6, -NH-SO2-R7 o -SO2-R8 en el que R6 y R7 significan respectivamente alquilo (C1-C4)

y R8

significa alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, o cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar los grupos fenilo mencionados sustituidos hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo,

R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4) 50 o representa un grupo de fórmula -L1-C (=O) -O-R10, -L2-C (=O) -NR11R12 o -L2-SO2-R14 en el que

L1 significa metileno o etano-1, 2-diílo, L2 significa un enlace, metileno, etano-1, 1-diílo o etano-1, 2-diílo, R10 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R11 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4) ,

R12 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) hasta dos veces, de manera igual o distinta, con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo y aminocarbonilo y pudiéndose intercambiar en alquilo (C1-C6) un grupo CH2, en tanto que resulte un compuesto químicamente estable, por un átomo de O,

o R11

y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N, O o S y puede estar sustituido con alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) u oxo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4) ,

y

R14 significa alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo,

R3 representa alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo,

alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, representa alquenilo (C2-C4) o representa un grupo de fórmula -L3-R15 en el que L3 significa un enlace o alcanodiílo (C1-C4)

y

R15 significa cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo de 4 a 6 miembros o fenilo, pudiendo estar sustituido heterociclilo de 4 a 6 miembros por su parte con oxo y pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor,

cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo,

R4 representa trifluorometilo y

R5 representa hidrógeno o flúor,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que A representa CH, R1 representa hidrógeno, flúor, cloro, nitro, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo o un grupo de fórmula -SO2-R8 en el que R8 significa alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo, metoxilo o etoxilo,

R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un grupo de fórmula -CH2-C (=O) -O-R10 o -CH2-C (=O) -NR11R12 en el que R10 significa alquilo (C1-C4) , R11 significa hidrógeno o metilo, R12 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo, metoxilo o etoxilo,

o R11

y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidino, piperidino o morfolino,

R3

representa alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con hidroxilo, pirrolidino, piperidino, morfolino o piridilo, representa alilo o representa un grupo de fórmula -L3-R15 en el que

L3 significa un enlace, metileno o etano-1, 2-diílo y R15 significa cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, 5 cloro, ciano, metilo o trifluorometilo, R4 representa trifluorometilo y R5 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que A representa CH, R1 representa hidrógeno, trifluorometilo o metilsulfonilo, R2 representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH2-C (=O) -NR11R12 en el que R11 y R12 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo 15 o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidino, R3 representa metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2- (morfolin-4-il) etilo, R4 representa trifluorometilo y

R5 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se condensa en primer lugar un compuesto de fórmula (II)

en la que A y R1 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, en presencia de un ácido o de un anhídrido de ácido en una reacción de tres componentes en un sólo recipiente o secuencialmente con un éster del ácido acetoacético de fórmula (III)

en la que T representa metilo o etilo,

y un derivado de fenilurea de fórmula (IV)

en la que R4 y R5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fórmula (V-A)

en la que A, T, R1, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, y éste entonces

[A] en el caso de que R2 en la fórmula (I) represente hidrógeno, se broma en un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula (VI-A)

en la que A, T, R1, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, y a continuación se hace reaccionar con un derivado de hidrazina de fórmula (VII) R3-NH-NH2 (VII) , en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, 15 con la formación de un anillo de seis miembros para dar un compuesto de fórmula (I-A)

5 en la que A, R1, R3, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, o [B] en el caso de que R2 en la fórmula (I) sea distinto de hidrógeno, se hace reaccionar en primer lugar con un compuesto de fórmula (VIII)

R2A-X (VIII) ,

en la que

R2A tiene el significado de R2 indicadohidrógeno, en las reivindicaciones 1 a 4, aunque no representa

10 y

X representa un grupo saliente tal como por ejemplo halógeno, mesilato, tosilato o triflato,

en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (V-B)

en la que A, T, R1, R2A, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, después se broma en un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula (VI-B)

en la que A, T, R1, R2A, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente, y a continuación se hace reaccionar con un derivado de hidrazina de fórmula (VII)

R3-NH-NH2 (VII) ,

en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, con ciclación para dar un compuesto de fórmula (I-B)

en la que A, R1, R2A, R3, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados anteriormente,

y eventualmente los compuestos de fórmula (I-A) o (I-B) así obtenidos se separan según procedimientos conocidos 10 por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se transforman con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

7. Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un procedimiento para el

tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , de lesión pulmonar aguda (LPA) , de síndrome disneico agudo (SDA) , de enfisema pulmonar, de deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y de fibrosis quística (FQ) .

8. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , de lesión pulmonar aguda (LPA) , de síndrome disneico agudo (SDA) , de enfisema pulmonar, de deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y de fibrosis quística (FQ) .

9. Fármaco que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

10. Fármaco que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por inhibidores de cinasa, estimuladores y activadores de la guanilato ciclasa soluble, análogos de prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa, agonistas del receptor beta-adrenérgico, inhibidores de las

metaloproteasas de matriz, antagonistas del receptor de serotonina, anticolinérgicos y glucocorticoides.

11. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10 para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , de lesión pulmonar aguda (LPA) , de síndrome disneico agudo (SDA) , de enfisema pulmonar, de deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y de fibrosis quística (FQ) .

12. Compuesto o fármaco para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , de lesión pulmonar aguda (LPA) , de síndrome disneico agudo (SDA) , de enfisema pulmonar, de deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y de fibrosis quística (FQ) en seres humanos y animales usando una cantidad eficaz al menos de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 o de un fármaco tal como se define en una de las reivindicaciones 9 a 11.