El uso de (i) un antígeno de virus influenza que comprende hemaglutinina y (ii) un componente de adyuvante que comprende una sal de aluminio,

en la preparación de un medicamento para generar una respuesta inmune en un paciente, en el que el medicamento comprende el antígeno y el adyuvante como componentes separados, para mezcla improvisada en el momento del uso.

Vacunas de influenza adsorbidas extemporaneamente a adyuvantes de aluminio Intereses de gobierno La presente invencion se preparo, en su totalidad o en parte, con el apoyo del Contrato del Gobierno de los Estados Unidos HHSN266200400032C del Institut o Nacional de Salud/Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas. Por consiguiente, el Gobierno de los Estados Unidos tiene determinados derechos en la invencion.

Campo técnico

La presente invencion pertenece al cam po de vacunas potenciadas con ad yuvantes para proteccion frente a infeccion por virus influenza.

Técnica antecedente

A excepcion del producto FLUADT de Chiron Vaccines, que incluye un adyuvante de emulsion de aceite-en-agua, las vacunas de influenza actualmente en uso general no estan potenciadas con adyuvante. Estas vacunas se describen con mas detalle en los capitulos 17 y 18 de la referencia 1. Las mismas se basan en virus vivo o virus inactivado y las vacunas inactivadas se pueden basar en virus completo, virus "fraccionado" o en antigenos de superficie purificados (incluyendo hemaglutinina y neuraminidasa) .

Mas recientemente, la inclusion de adyuvantes de sal de aluminio se ha sugerido para vacunas de influenza (por ejemplo, v?anse las referencias 2-5) . Ademas de necesitar etapas de mezcla adicionales durante la preparacion, ralentizando de ese modo la preparacion global, la inclusion de estas sales esta asociada con diversos problemas. Por ejemplo, su insolubilidad significa que los antigenos adsorbidos se sedimentan a partir de la suspension, de forma que l a preparacion de dosis individuales a partir de vacu na a granel requiere un cu idado adicional. Adicionalmente, la union del antigeno a las sales complica el control de calidad de las vacunas finales. En particular, algunos ensayos de potencia para vacunas de influenza se basan en inmunoensayos in vitro que requieren antigeno no unido, es decir, la adsorcion al adyuvante significa que estos ensayos no se pueden usar.

Es un objeto de la invencion proporcionar vacunas de influenza potenciadas con adyuvante adicionales y mejoradas (para uso tanto pand?mico como interpand?mico) y procedimientos para su preparacion.

Divulgación de la invención De acuerdo con la invencion, los componentes de antigeno y adyuvante de una vacuna de influenza potenciada con adyuvante no se mezclan durante la preparacion, sino que se proporcionan como componentes separados para mezcla improvisada en el momento del uso. La invencion es eficaz unicamente porque se ha observado (v?anse los ejemplos en el presente documento) que la adsorcion del antigeno al adyuvante ocurre sustancialmente de forma instantanea y es irreversible en las condiciones experimentadas durante la vacunacion. Por tanto, la invencion evita los diversos problemas que surgen de la realizacion de la mezcla durante la preparacion.

Por lo tanto la invencion proporciona el uso de (i) un antigeno de virus influenza y (ii) un componente de adyuvante que comprende una sal de aluminio, en la preparacion de un medicamento para generar una respuesta inmune en un paciente, en el que el medicamento comprende el antigeno y el adyuvante como componentes separados.

Un procedimiento para preparar una vacuna de influenza puede comprender las etapas de: (i) preparar un componente de antigeno que comprende un antigeno de virus influenza; (ii) preparar un componente de adyuvante que comprende una sal de aluminio; y (iii) combinar los componentes de antigeno y adyuvante en un kit. El procedimiento tambi?n puede incluir la etapa de (iv) mezclar los componentes de antigeno y adyuvante para administracion a un paci ente, pero la et apa (iv) tipicamente se realizara por un profesional de la salud en el momento del uso, en lugar de por un fabricante.

Un procedimiento para preparar y administrar una vacuna de influenza puede comprender las etapas de: (i) mezclar los componentes de un kit que com prende un componente de antigeno que comprende un antigeno de virus influenza y un componente de adyuvante que comprende una sal de aluminio; y (ii) administrar los componentes mezclados a un paciente. Este procedimiento implicara tipicamente: agitacion del componente de adyuvante para dispersar cualquier sal de aluminio sedimentada; anadir de forma as?ptica el componente de antigeno al componente de adyuvante; invertir o agitar suavemente los comp onentes mezclados; retirar los componentes mezclados a una jeringa; y administrar los componentes mezclados al paciente. La administracion a un paciente tendra lugar tipicamente menos de 24 horas (por ejemplo :18 horas, :12 horas, :6 horas, :3 horas, :2 horas, :1 hora, :30 minutos, :20 minutos, :10 minutos, :5 minutos, :2 minutos, :1 minuto, etc.) despu?s de la mezcla.

El kit

Los kits comp renden dos componentes: uno co n antigeno y uno con adyuvante. Estos dos co mponentes se mantienen por separado en un kit hasta que se decide preparar una vacuna para administracion a un paciente, momento e n el qu e los c omponentes se mezclan para proporcionar una vac una en la c ual el antigeno esta adsorbido al adyuvante.

Por tanto los dos componentes estan separados fisicamente el uno del otro dentro del kit y esta separacion se puede c onseguir d e div ersas maner as. Por ej emplo, lo s dos com ponentes pueden estar e n d os reci pientes separados, tales como viales. Los contenidos de los dos viales se pueden mezclar posteriormente por ejemplo retirando el contenido de un vial y anadi?ndolo al otro vial o retirando por separado los contenidos de ambos viales y mezclandolos en un tercer recipiente.

En una disposicion preferida, uno de los componentes del kit es una jeringa y el otro es un recipiente tal como un vial. La jeringa precargada se puede usar (por ejemplo, con una aguja) para insertar su contenido en el segundo recipiente para mezcla y la mezcla despu?s se puede extraer en la jeringa. Los contenidos mezclados de la jeringa se pueden administrar despu?s a un paciente, tipicamente a trav?s de una nueva aguja est?ril. El envasado de un componente e n u na jer inga prec argada elimina por ta nto l a necesidad d e us ar una jer inga s eparada p ara administracion al paciente.

En otra disposicion preferida, los dos comp onentes del kit se mantien en juntos pero por separado en la misma jeringa por ejemplo, una jeringa de camara doble, tales como las que se divulgan en las referencias 6-13, etc. Cuando la jeringa se acciona (por ejemplo, durante la administracion a un paciente) entonces el contenido de las dos camaras se mezcla. Esta disposicion evita la necesidad de una etapa de mezcla separada en el momento del uso. Generalmente ambos contenidos de las dos camaras estaran en forma acuosa.

En al gunas disposiciones, uno de los c omponentes (tipicame nte e l compo nente de a ntigeno en l ugar d el componente de adyuvante) esta en forma seca (por ejemplo, en una forma liofilizada) , estando el otro componente en una forma acuosa. Los dos componentes se pueden mezclar con el fin de reactivar el componente seco y proporcionar una composicion acuosa para administracion a un paciente. En otras disposiciones menos preferidas, ambos componentes estan en forma seca. Un componente liofilizado tipicamente estara localizado dentro de un vial en lugar de una jeringa. Los componentes secos pueden incluir estabilizantes tales como lactosa, sacarosa o manitol, asi como mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas de lactosa/sacarosa, mezclas de sacarosa/manitol, etc.

Una disposicion preferida usa un componente de adyuvante acuoso en una jeringa precargada y un componente de antigeno liofilizado en un vial.

Cuando ambos componentes son acuosos, los mismos se pueden mezclar en diversas proporciones de volumen, por ejemplo entre 1:5 (exceso de volumen de antigeno acuoso) y 5:1 (exceso de volumen de adyuvante acuoso) . Se prefiere una proporcion de entre 1:2 y 2:1, por ejemplo, aproximadamente 1:1.

Los recipientes adecuados para kits incluyen viales y jeringas desechables. Estos recipientes deben ser est?riles.

Cuando un componente se localiza en un vial, el vial preferentemente esta hecho de vidrio o material plastico. El vial preferentemente se esteriliza antes de que la composicion se anada al mismo. Para evitar problemas con pacientes sensibles al latex, los viales preferentemente se sellan con un tapon sin latex y se prefiere la ausencia de latex en todo el material de envasado. El vial puede incluir una dosis unica de vacuna o el mismo puede incluir mas de una dosis (un vial "multidosis") por ejemplo, 10 dosis. Los viales preferidos estan hechos de vidrio incoloro.

1. El uso de (i) un antigeno de virus influenza que comprende hemaglutinina y (ii) un componente de adyuvante que comprende una sal de aluminio, en la prep aracion de un medicamento para generar una respuesta inmune en un paciente, en el que el medicamento comprende el antigeno y el adyuvante como componentes separados, para mezcla improvisada en el momento del uso.

2. El uso de la reivindicacion 1, en el que el antigeno de virus influenza es virus inactivado.

3. El uso de la reivindicacion 2, en el que el antigeno de virus influenza comprende virus completo.

4. El uso de la reivindicacion 2, en el que el antigeno de virus influenza comprende virus fraccionado.

5. El uso de la reivi ndicacion 2, en el que el antigeno de vir us infl uenza c omprende a ntigenos de su perficie purificados.

6. El uso de cualquier reivindicacion precedente, en el que el antigeno de virus influenza es de un subtipo H1, H2, H3, H5, H7 o H9 de virus influenza A.

7. El uso de la reivindicacion 6, en el que el antigeno de virus influenza es de H5N1.

8. El uso de cualquier reivindicacion precedente, en el que el antigeno de virus influenza se prepara a partir de u n virus influenza cultivado en huevos.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el antigeno de virus influenza se prepara a partir de un virus influenza cultivado en cultivo celular.

10. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el componente de antigeno de virus influenza esta libre de ovoalbumina, ovomucoide y ADN de pollo.

11. El uso de la reivindicacion 9, en el que el componente de antigeno de virus influenza contiene menos de 10 ng de ADN celular del hu?sped del cultivo celular.

12. El uso de cualquier reivindicacion precedente, en el que componente de antigeno de virus influenza contiene entre 0, 1 y 50 !g de hemaglutinina por cepa viral en el componente.

13. El uso de cualquier reivindicacion precedente, en el que componente de adyuvante incluye un adyuvante de hidroxido de aluminio.

14. El uso de cualquier reivindicacion precedente, en el que componente de adyuvante incluye un adyuvante de fosfato de aluminio.