El uso de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre depresión,

ansiedad, abuso de drogas o dolor crónico, donde dicho medicamento se utiliza en un paciente que ha recibido previamente otra medicación para el tratamiento de dicha enfermedad cuya medicación se había interrumpido o reducido debido a eventos adversos relacionados con el sueño o la sexualidad.

Usos Terapéuticos de Compuestos que tienen actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada Campo de la invención La presente invención se refiere al uso terapéutico de compuestos que tienen una actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) han recibido durante años el apoyo de los médicos para el tratamiento de muchas enfermedades del SNC, tales como la depresión y la ansiedad debido a que son eficaces y tienen un perfil de seguridad que es favorable en comparación con la generación anterior de fármacos para el SNC, esto es los denominados tricíclicos. Sin embargo, los SSRI también han sido obstaculizados por una fracción significativa de no respondedores, esto es, pacientes que no responden o no responden completamente al tratamiento. Por otra parte, típicamente un SSRI no empieza a mostrar efecto hasta después de semanas de tratamiento. Finalmente, aunque los SSRI típicamente dan lugar a menos efectos adversos que los tricíclicos, la administración de SSRI ocasiona a menudo efectos adversos, tales como efectos secundarios sexuales y problemas de sueño. Para muchos pacientes resulta difícil vivir con estos efectos adversos que ocasionan abandonos del tratamiento para una fracción significativa de los pacientes que reciben los SSRI.

Se sabe que una combinación de la inhibición del transportador de serotonina (SERT) con una actividad sobre uno o más receptores de serotonina puede resultar beneficiosa. Se ha informado de que la combinación de pindolol, que es un agonista parcial de 5-HT1A, con un inhibidor de la recaptación de serotonina da lugar a un rápido comienzo del efecto [Psych. Res., 125, 81-86, 2004]. Esto implicaría un comienzo más corto del efecto del aumento de los niveles de serotonina en medicina clínica y un aumento o potenciación del efecto terapéutico del inhibidor de la recaptación de serotonina.

Las enfermedades relacionadas con el SNC, tales como p. ej. depresión, ansiedad y esquizofrenia son a menudo co-mórbidas con otros trastornos o disfuncionalidades, tales como déficits o deterioros cognitivos [Scand. J. Psych., 43, 239-251, 2002; Am. J. Psych., 158, 1722-1725, 2001].

Se presume que varios neurotransmisores están implicados en los eventos neuronales que regulan la cognición. En particular, el sistema colinérgico juega un papel prominente en la cognición, y los compuestos que afectan al sistema colinérgico son de ese modo potencialmente útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo. Los compuestos que afectan al receptor 5-HT1A y/o al receptor 5-HT3 son conocidos por afectar al sistema colinérgico, y como tales pueden ser útiles en el tratamiento del deterioro cognitivo.

Por lo tanto, se esperaría que un compuesto que ejerciera actividad de receptor 5-HT1A y/o 5-HT3 fuera útil en el tratamiento del deterioro cognitivo. Un compuesto que por otra parte también ejerciera actividad SERT sería particularmente útil para el tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes que también padecieran estas enfermedades que se beneficiarían de un incremento (más rápido) de los niveles de serotonina.

La solicitud internacional publicada como WO 03/029232 describe una gama de compuestos incluyendo la 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina (ejemplo 1e) que tiene actividad inhibidora de la recaptación de serotonina.

La solicitud internacional WO 2007/144005 que se ha publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud describe que la 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina también es un antagonista de 5-HT3 y un agonista parcial de 5-HT1A.

Compendio de la invención Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que la 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina ejerce una combinación de inhibición del SERT, antagonismo de 5-HT3 y agonismo de 5-HT1A.

En una realización, la invención se refiere al uso de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre depresión, ansiedad, abuso de drogas o dolor crónico, donde dicho medicamento se utiliza en un paciente que ha recibido previamente otra medicación para el tratamiento de dicha enfermedad cuya medicación se interrumpió o se redujo debido a eventos adversos relacionados con el sueño o la sexualidad.

En una realización, la invención proporciona 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre depresión, ansiedad, abuso de drogas o dolor crónico en un paciente que ha recibido previamente otra medicación para el tratamiento de dicha enfermedad cuya medicación se interrumpió o redujo debido a eventos adversos relacionados con el sueño o la sexualidad.

Figuras

Figura 1: XRPD de la base cristalina Figura 2: XRPD de la forma alfa de la sal hidrobromuro Figura 3: XRPD de la forma beta de la sal hidrobromuro Figura 4: XRPD de la forma gamma de la sal hidrobromuro Figura 5: XRPD del hemihidrato de la sal hidrobromuro Figura 6: Cambio en el apartado 4 de clasificación HAM-D (Insomnio Temprano) para placebo, 5 mg y 10 mg de compuesto I (sal HBr) a lo largo de 6 semanas. Había aproximadamente 100 pacientes en cada 10 grupo Figura 7: Cambio en el apartado 5 de clasificación HAM-D (Insomnio Medio) para placebo, 5 mg y 10 mg de compuesto I (sal HBr) a lo largo de 6 semanas. Había aproximadamente 100 pacientes en cada grupo Figura 8: Cambio en el apartado 6 de clasificación HAM-D (Insomnio Tardío) para placebo, 5 mg y 10 mg de compuesto I (sal HBr) a lo largo de 6 semanas. Había aproximadamente 100 pacientes en cada grupo Figura 9: Efecto del compuesto I en el ensayo de formalina intradérmica. El eje X muestra la cantidad de compuesto administrada; el eje Y muestra la cantidad de tiempo (seg.) empleado en lamer la pata. Figura 9a: Respuesta en el período de 0-5 minutos; Figura 9b: Respuesta en el período de 20-30 minutos.

Figura 10a: Niveles de acetilcolina extracelular en el córtex prefrontal en ratas que se mueven libremente tras la administración de sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina.

Figura 10b: Niveles de acetilcolina extracelular en el hipocampo ventral en ratas que se mueven libremente tras la administración de sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina.

Figura 11: Efecto de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina en el condicionamiento por miedo contextual en ratas Sprague-Dawley cuando se administra 60 minutos antes de la adquisición. El comportamiento de paralización se puntuó durante un período de habituación de 58 seg antes de la descarga en la pata ENC (adquisición pre-descarga) (barras blancas) . El comportamiento de paralización se midió 24 h después del adiestramiento (ensayo de retención) (barras negras) .

Figura 12: Efecto de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina sobre el condicionamiento de miedo contextual en ratas Sprague-Dawley cuando se administra 1 h antes del ensayo de retención. El comportamiento de paralización se puntuó durante 58 seg, antes de la descarga en la pata ENC

(adquisición) (barras blancas) . El comportamiento de paralización se midió 24 h después del adiestramiento (ensayo de retención) (barras negras) .

Figura 13: Efecto de la sal HBr de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina sobre el condicionamiento de miedo contextual en ratas Sprague-Dawley cuando se administra inmediatamente después de la adquisición. El comportamiento de paralización se puntuó durante 58 seg, antes de la descarga en la pata ENC (adquisición pre-descarga) (barras blancas) . El comportamiento de paralización se midió 24 h después del adiestramiento (ensayo de retención) (barras negras) .

Descripción detallada de la invención La invención se refiere al uso del compuesto I, esto es 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina, cuya estructura es y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización, dichas sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido de ácidos que no son tóxicos. Dichas sales incluyen sales elaboradas a partir de ácidos orgánicos, tales como maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético,... [Seguir leyendo]

1. El uso de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre depresión, ansiedad, abuso de drogas o dolor crónico, donde dicho medicamento se utiliza en un paciente que ha recibido previamente otra medicación para el tratamiento de dicha enfermedad cuya medicación se había interrumpido o reducido debido a eventos adversos relacionados con el sueño o la sexualidad.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha sal farmacéuticamente aceptable es la sal hidrobromuro.

3. La 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre depresión, ansiedad, abuso de drogas o dolor crónico en

un paciente que ha recibido previamente otra medicación para el tratamiento de dicha enfermedad cuya medicación se había interrumpido o reducido debido a eventos adversos relacionados con el sueño o la sexualidad.

4. La 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y las sales farmacéuticamente aceptables para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, que es la sal hidrobromuro.