Uso de un agonista de PPAR-alfa para tratar la ganancia de peso asociada con un tratamiento con un agonista de PPAR-Gamma.

Uso de fenofibrato, rosiglitazona y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para disminuir la ganancia de peso corporal asociada con un tratamiento con rosiglitazona.

Uso de un agonista de PPAR-alfa para tratar la ganancia de peso asociada con un tratamiento con un agonista de PPAR-Gamma La presente invención se refiere al uso de fenofibrato para tratar pacientes que sufren ganancia de peso asociada con un tratamiento de rosiglitazona.

Durante la última década se han realizado grandes avances en el tratamiento de la diabetes. Aunque a principios de la década de 1990 sólo se disponía de una clase de medicamentos orales (sulfonilureas) para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, se han desarrollado nuevas clases de agentes antidiabéticos orales. La clase de medicamentos de tiazolidindiona se introdujo por primera vez en EE.UU. cuando se comercializó la troglitazona a principios de 1997. La rosiglitazona, aprobada por la FDA durante la primavera de 1999, fue la segunda tiazolidindiona en comercializarse en EE.UU. Similar a la troglitazona, la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina a través de la activación de los receptores gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPARy) en tejidos adiposos y músculos esqueléticos.

La diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) es una forma de diabetes en la que el uso de insulina no es terapia de primera línea. Se produce principalmente en adultos, en los que se dispone de insulina para usar, aunque exista un defecto en el uso mediado por insulina y el metabolismo de la glucosa y los tejidos periféricos. Para algunas personas con diabetes, una mutación en los genes que codifican insulina, receptor de insulina y/o factores de transducción de la señal mediados por la insulina conduce a una insulina ineficaz y/o efectos mediados por la insulina ineficaces, lo que altera el uso o el metabolismo de la glucosa.

La fisiopatología de la diabetes mellitus no dependiente de insulina consiste en tres componentes principales, (1) resistencia a la insulina periférica, (2) incremento de la producción de glucosa hepática y (3) alteración de la secreción de insulina. Se ha dedicado una intensa investigación a cada una de estas áreas, de forma independiente, con el fin de determinar qué anomalía es primaria y cuál es secundaria.

Al centrarse en la resistencia a la insulina periférica, el fármaco de elección es una tiazolidindiona, que es un tipo de agente de sensibilización a la insulina.

Se ha demostrado que la serie química de la tiazolidindiona invierte la resistencia a la insulina en pacientes con DMNDI y alteración de la tolerancia a la glucosa y puede potenciar la acción de la insulina en numerosos modelos de roedores genéticos y adquiridos. Los efectos antihiperglucémicos de las tiazolidindionas son el resultado de la capacidad para incrementar la eliminación de la glucosa dependiente de insulina y reducir la producción de glucosa hepática. Se cree que, mediante potenciación de la acción de la insulina, el tratamiento con tiazolidindiona tiene como resultado euglucemia a un nivel de insulina en circulación bajo. A este respecto, los estudios clínicos realizados con roedores y con seres humanos normales y diabéticos no han revelado hipoglucemia como complicación de la terapia con tiazolidindiona. Por otro lado, la administración de estos fármacos a animales diabéticos normales o con déficit de insulina no alteró la glucosa en plasma ni la tolerancia a la insulina o a la glucosa, aunque, no obstante, aumentó la sensibilidad a la insulina.

Se piensa que los efectos de las tiazolidindionas sobre la eliminación de la glucosa son el resultado de la sensibilización a la insulina, lo que indica una absoluta necesidad de insulina. Los tratamientos con tiazolidindiona se basan en la suposición de que si mejora la resistencia a la insulina periférica, se aliviará la producción de glucosa hepática y la alteración de la secreción de la insulina a su debido tiempo.

Se ha observado que la rosiglitazona aumentaba acusadamente la ganancia de peso corporal (E Chaput y col., Biochem Biophys Res Commun 2000 May 10; 271 (2) : 445-50) . Este efecto secundario hace de la monoterapia con rosiglitazona una medida profiláctica no deseable en el tratamiento de la DMNDI.

Como ya se ha explicado, la rosiglitazona es un activador o agonista del PPARy. En la presente invención, el término agonista o activador se usa de igual forma para designar un compuesto que puede activar un receptor PPAR.

El PPARy es un subtipo de la familia de PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisoma) , El PPARy se expresa predominantemente en tejido adiposo blanco en roedores. Su expresión se induce pronto durante el curso de diferenciación de varias líneas celulares de preadipocitos. En fibroblastos, la expresión forzada de PPARy en presencia de un agonista tal como una tiazolidindiona tiene como resultado la diferenciación en un fenotipo de adipocitos.

Otros activadores de PPAR son fármacos eficaces para mejorar las anomalías metabólicas que relacionan la hipertrigliceridemia con la diabetes, la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la aterosclerosis.

Entre ellos, los fibratos se pueden citar con activadores o agonistas de PPARa.

El PPARa es otro subtipo de la familia de los PPAR. El PPARa se expresa principalmente en tejidos que catabolizan cantidades altas de ácidos grasos, como el hígado, el corazón y el tejido adiposo marrón. Los PPAR activados forman heterodímeros con el RXR (receptor del retinoide X) y el heterodímero se une a un elemento de respuesta específico, denominado PPRE (elemento de respuesta a PPAR) , en las regiones reguladoras en los genes diana y, en consecuencia, altera su transcripción. La mayoría de los genes cuya expresión está bajo el control del código de PPARa para proteínas implicadas en el metabolismo lipídico intra y extracelular, tal como acil CoA oxidasa, acil-CoA sintetasa y apolipoproteínas A-I, A-II y C-III.

Se ha dado a conocer que los fibratos disminuyen los triglicéridos en plasma y los niveles de colesterol, y que son beneficiosos en la prevención de la cardiopatía isquémica en individuos con dislipidemia. Asimismo, pueden producir una modesta disminución de los niveles elevados de fibrinógeno y PAI-1. Los compuestos de fibrato, por ejemplo gemfibrozilo, fenofibrato, benzofibrato y ciprofibrato, elevan el nivel de colesterol HDL en plasma.

Los procedimientos y composiciones presentadas como útiles para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 con moduladores de PPAR se divulgan en el documento WO98/05331. Este documento divulga, en particular, una composición para tratar la diabetes de tipo 2 o la enfermedad cardiovascular con afecciones diabéticas o prediabéticas, que comprende un agonista de PPARy y un agonista de PPARa. Se ha demostrado que la administración simultánea de ácido fenofíbrico y BRL 49653 da lugar a efectos más pronunciados sobre los perfiles de triglicéridos en plasma que la administración de cualquiera de los agentes por separado.

El perfil farmacológico de un activador de PPARa, fenofibrato y un activador de PPARy, rosiglitazona, se comparó (E Chaput y col., Biochem Biophys Res Commun 2000 May 10; 271 (2) :445-50) sobre los parámetros en suero, la expresión del gen diana y la ganancia de peso corporal en ratas Zucker grasas (fa/fa) y ratones db/db, así como su asociación en ratones db/db. El fenofibrato modificó fielmente la expresión de los genes respondedores a PPARa. La rosiglitazona aumentó el ARNm de aP2 en tejido adiposo en ambos modelos, al tiempo que aumentó el ARNm de acil CoA oxidasa hepática en ratones db/db pero no en ratas Zucker grasas. Ambos fármacos disminuyeron los niveles de triglicéridos en suero, aunque la rosiglitazona aumentó marcadamente la ganancia de peso corporal, mientras que el fenofibrato disminuyó la ganancia de leso corporal en ratas Zucker grasas. KRP 297, que se ha indicado que es un PPARa y coactivador de y también afectó a los niveles de triglicéridos en suero y de insulina en ratas Zucker grasas, aunque no se observaron cambios en la ganancia de peso corporal. También se observó que en ratones db/db, la rosiglitazona aumentó de forma significativa la ganancia de peso corporal en un 22 %, mientras que esto se redujo no significativamente en un 10 % por acción de fenofibrato, y la co-administración de fenofibrato y rosiglitazona no redujo la ganancia de peso inducida por rosiglitazona.

Por tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para tratar la ganancia de peso asociada con un tratamiento con rosiglitazona.

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1. Uso de fenofibrato, rosiglitazona y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para disminuir la ganancia de peso corporal asociada con un tratamiento con rosiglitazona.

2. Uso de fenofibrato, rosiglitazona y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para disminuir la ganancia de peso corporal asociada con un tratamiento con rosiglitazona.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el fenofibrato y la rosiglitazona se van a administrar de forma simultánea o secuencial.

4. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la dosis eficaz de fenofibrato está en el intervalo de 50 a 300 mg al día y la dosis eficaz de rosiglitazona está en el intervalo de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 10 mg al día.

5. Una composición farmacéutica que comprende fenofibrato, rosiglitazona y un vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en la disminución de la ganancia de peso corporal asociada con un tratamiento con rosiglitazona.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la dosis eficaz de fenofibrato está en el intervalo de 50 a 300 mg al día y la dosis eficaz de rosiglitazona está en el intervalo de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 10 mg al día.

7. Una combinación de fenofibrato y rosiglitazona, para usar en la disminución de la ganancia de peso corporal inducida por rosiglitazona.

8. La combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el fenofibrato y la rosiglitazona se van a administrar de forma simultánea o secuencial.

9. La combinación de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en el que la dosis eficaz de fenofibrato está en el intervalo de 50 a 300 mg al día y la dosis eficaz de rosiglitazona está en el intervalo de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 10 mg al día.