FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN METFORMINA Y UN FIBRATO, Y PROCEDIMIENTOS PARA OBTENERLAS.

Formulaciones farmacéuticas que comprenden metformina y un fibrato, y procedimientos para obtenerlas La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende metformina y un fibrato, tal como fenofibrato y a procedimientos para preparar dicha composición farmacéutica. Antecedentes de la invención Los productos de combinación presentan varios desafíos a los científicos farmacéuticos más allá de aquellos que son inherentes con el desarrollo de cualquier producto farmacéutico. Estos desafíos adicionales surgen por varias razones, incluyendo: un requerimiento para cerciorarse de que la combinación sea estable, un requerimiento para cerciorarse de que la forma de dosificación producida sea aceptable para los pacientes a pesar de dosis potencialmente grandes de los componentes individuales y un requerimiento para igualar el rendimiento farmacocinético de cada compuesto activo de la combinación a aquel que resulta de la administración de los fármacos como monoterapia. El último requerimiento es especialmente importante para cerciorarse de la seguridad y eficacia del producto de combinación. Estos desafíos son mayores si la fisicoquímica de los compuestos activos que se combinan es significativamente diferente. Por ejemplo, si se requiere combinar un compuesto activo hidrófobo con un compuesto activo hidrófilo o un compuesto activo soluble en agua con un compuesto activo insoluble en agua, se espera que el desafío para el formulador se agrande. Además de estas consideraciones generales, la combinación debe adoptar estrategias de formulación que enfrentan problemas farmacéuticos específicos asociados con cada uno de los compuestos activos. Por ejemplo, se puede encontrar que, un compuesto activo no se comprime bien, restringiendo así la elección de aglutinante o aditivo de compresión. Como alternativa, se puede encontrar que las propiedades de flujo de un compuesto activo no conducen a una fabricación de alta producción, determinando así una elección de emoliente, lubricante u otros componentes de fase externa. Las combinaciones de compuestos activos hidrófobos, insolubles en agua, con compuestos hidrófilos, solubles en agua, son un desafío particular si se sabe que las propiedades farmacocinéticas de cualquiera o ambos de los compuestos activos se ven afectadas por la formulación. La metformina es una biguanida conocida principalmente por su actividad antihiperglucémica y se usa ampliamente en el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina: la metformina también se puede administrar al paciente en combinación con insulina. La metformina es libremente soluble en agua (Martindale, 33ª Ed, pág. 332 (2002)). También se sabe que es una sustancia poco compresible. Una sustancia poco compresible es una que no se aglutina para formar un comprimido al aplicar una fuerza de compresión. Por lo tanto, dichas sustancias pueden requerir procesamiento adicional y formulación especial antes de que puedan comprimirse en forma de comprimidos. Con dichas sustancias, el procesamiento adicional necesario es normalmente una etapa de granulación en húmedo, ya que la compresión no sería eficaz. Estas sustancias se pueden formular con aglutinantes u otros materiales que tienen alta capacidad de aglutinación (o que actúan como un aditivo para la compresión), de tal manera que se superen las propiedades no aglutinantes del material no compresible. Otras técnicas para ayudar a la compresión incluyen tener humedad residual en la mezcla antes de la compresión o tener el material no compresible en cantidades muy bajas en la formulación de comprimido. Los fármacos de dosis alta, tales como metformina, no conducen a compresión directa debido a la proporción relativamente baja de diluyente o aditivo de compresión en el comprimido, flujo del polvo insuficiente y poca capacidad de compresión. Los fibratos se conocen por sus propiedades antihiperlipidémicas. De manera más específica, los fibratos actúan sobre la hipercolesterolemia al inducir una reacción en el nivel de colesterol total, así como el colesterol enlazado a lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) y una reducción aún mayor en el nivel de triglicéridos y en particular de triglicéridos enlazados a lipoproteínas de muy baja densidad (triglicéridos VLDL). En general, los fibratos se usan para afecciones tales como hipercolesterolemia, lipidemia mixta, hipertrigliceridemia, cardiopatía coronaria y enfermedad vascular periférica (incluyendo enfermedad de la arteria carótida sintomática), y prevención de pancreatitis. El fenofibrato también puede ayudar a prevenir el desarrollo de pancreatitis (inflamación del páncreas) causada por altos niveles de triglicéridos en la sangre. Se sabe que los fibratos son útiles en el tratamiento de insuficiencia renal (patente de Estados Unidos Nº 4.250.191). Los fibratos también se pueden usar para otras ubicaciones donde típicamente se usan agentes reguladores de lípidos. El fenofibrato, también conocido como éster 1-metiletílico de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, es un agente regulador de lípidos. El compuesto es insoluble en agua. (The Physicians' Desk Referente, 56ª Ed., pág. 513-516 (2002) y Martindale, 33ª Ed., pág. 889 (2002)). El fenofibrato se describe, por ejemplo en las patentes de Estados Unidos Nº 3.907.792 para "Phenoxy-Alkyl- Carboxylic Acid Derivatives and the Preparation Thereof"; 4.895.726 para "Novel Dosage Form of Fenofibrate"; 6.074.670 y 6.277.405, ambas para "Fenofibrate Pharmaceutical Composition Having High Bioavailability and 2   Method for Preparing It". La patente de Estados Unidos Nº 3.907.792 describe una clase de compuestos fenoxi-alquil carboxílicos que comprenden fenobibrato. Una diversidad de estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C total), colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), y apolipoproteína B (apo B), un complejo de membrana de LDL, están asociados con aterosclerosis humana. De manera similar, los niveles reducidos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) y su complejo de transporte, apolipoproteína A (apo A2 y apo All), están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbidez y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C total, LDL-C, y triglicéridos, e inversamente con el nivel de HDL- C. El ácido fenofíbrico, el metabolito activo de fenofibrato, produce reducciones en el colesterol total, colesterol LDL, apoliproproteína B, triglicéridos totales y lipoproteína rica en triglicéridos (VLDL) en pacientes tratados. Además, el tratamiento con fenofibrato da como resultado un incremento en lipoproteína de alta densidad (HDL) y apoliproproteína apoAI y apoAII. (The Physicians' Desk Referente, 56ª Ed., pág. 513-516 (2002)). El fenofibrato se usa para reducir altos niveles de triglicérido (sustancias en forma de grasas) en la sangre. Específicamente, el fenofibrato reduce LDL-C elevado, C total, triglicéridos, y Apo-B e incrementa HDL-C. El fármaco también ha sido aprobado como terapia adjunta para el tratamiento de hipertrigliceridemia, un trastorno caracterizado por niveles elevados de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) en el plasma. El mecanismo de acción de fenofibrato no se ha establecido claramente en el hombre. El ácido fenofíbrico, el metabolito activo de fenofibrato, reduce los triglicéridos en el plasma aparentemente al inhibir la síntesis de triglicéridos, dando como resultado una reducción de VLDL liberado en la circulación, y también al estimular el catabolismo de lipoproteína rica en triglicéridos (es decir, VLDL). El fenofibrato también reduce los niveles de ácido úrico en el suero en individuos hiperuricémicos y normales al incrementar la excreción urinaria de ácido úrico. El fenofibrato es un compuesto que está asociado con una biodisponibilidad baja después de la administración oral, una propiedad que ha sido atribuida a su baja solubilidad y carácter hidrófobo. Además, la biodisponibilidad de fibrato es sustancialmente más baja cuando se administra a pacientes en ayunas en comparación con pacientes que han comido. Se han realizado esfuerzos considerables al desarrollar formas farmacéuticas de fenofibrato con biodisponibilidad mejorada y menos variabilidad menos entre los estados alimentado y en ayunas. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.895.726 describe una composición terapéutica de cápsulas de gelatina, útil en el tratamiento oral de hiperlipidemia e hipercolesterolemia, que contiene fenofibrato micronizado. La patente de Estados Unidos Nº 6.074.670 se refiere a composiciones de fenofibrato de liberación inmediata que comprende fenofibrato micronizado y, al menos, un vehículo hidrosoluble inerte. La patente de Estados Unidos Nº 6.277.405... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica comprende partículas de metformina y partículas de fibrato, comprendiendo la composición de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 95% en peso de fibrato y metformina combinados juntos, y de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables, estando comprendida la relación en peso de metformina a fibrato entre 500:90 y 850:35, y en la que el fibrato se selecciona entre el grupo que consiste en fenofibrato, ácido fenofíbrico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del ácido fenofíbrico; con la condición de que si la relación en peso de metformina a fibrato está comprendida entre 500:90 y 500:65, dicha composición comprende un aditivo de dispersión como un excipiente obligatorio, pudiendo obtenerse dicha composición farmacéutica mediante un proceso que comprende las etapas de: a) preparar una dispersión acuosa del fibrato, preferentemente en presencia de al menos dicho aditivo de dispersión, al menos un aglutinante y/o estabilizador de superficie; b) pulverizar la dispersión resultante sobre un lecho fluidizado de metformina, obteniéndose así los gránulos; c) secar los gránulos resultantes. 2. Composición farmacéutica comprende partículas de metformina y partículas de fibrato, comprendiendo la composición de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 95% en peso de fibrato y metformina combinados juntos, y de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables, estando comprendida la relación en peso de metformina a fibrato entre 500:90 y 850:35, y en la que el fibrato se selecciona entre el grupo que consiste en fenofibrato, ácido fenofíbrico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del ácido fenofíbrico; con la condición de que si la relación en peso de metformina a fibrato está comprendida entre 500:90 y 500:65, dicha composición comprende un aditivo de dispersión como un excipiente obligatorio, pudiendo obtenerse dicha composición farmacéutica mediante un proceso que comprende las etapas de: a) someter a alta cizalla una mezcla de metformina y el fibrato, y opcionalmente dicho aditivo de dispersión, preferentemente en presencia de al menos un aglutinante y/o estabilizador de superficie; b) añadir agua a la mezcla sometida a alta cizalla, obteniéndose así los gránulos; c) secar los gránulos resultantes en un secador de lecho fluidizado. 3. Composición farmacéutica comprende partículas de metformina y partículas de fibrato, comprendiendo la composición de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 95% en peso de fibrato y metformina combinados juntos, y de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables, estando comprendida la relación en peso de metformina a fibrato entre 500:90 y 850:35, y en la que el fibrato se selecciona entre el grupo que consiste en fenofibrato, ácido fenofíbrico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del ácido fenofíbrico; con la condición de que si la relación en peso de metformina a fibrato está comprendida entre 500:90 y 500:65, dicha composición comprende un aditivo de dispersión como un excipiente obligatorio, pudiendo obtenerse dicha composición farmacéutica mediante un proceso que comprende las etapas de: a) someter a alta cizalla una mezcla de metformina y el fibrato, y opcionalmente dicho aditivo de dispersión, preferentemente en presencia de al menos un aglutinante y/o estabilizador de superficie; b) añadir agua a la mezcla sometida a alta cizalla, obteniéndose así los gránulos; c) secar los gránulos resultantes en un sistema de un solo recipiente. 4. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relación en peso de metformina a fibrato está comprendida entre 500:54 y 850:65. 5. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relación en peso de metformina a fibrato está comprendida entre 850:54 y 850:35. 6. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que al menos el 70% del fibrato se disuelve en aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente el 80% del fibrato se disuelve en aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente el 85% del fibrato se disuelve en aproximadamente 45 minutos, como se mide usando el método de cuchilla giratoria a 75 rpm de acuerdo con la farmacopea europea, en un medio de disolución que contiene laurilsulfato de sodio 0,025 M. 7. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende: de aproximadamente el 74% a aproximadamente 90% en peso de fibrato y metformina combinados juntos; y de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 26% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables. 8. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho fibrato está en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina o una fase semiamorfa. 21   9. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el fibrato es fenofibrato. 10. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende de 40 a 90 mg de fenofibrato. 11. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el fibrato está micronizado o co-micronizado. 12. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el fibrato está comicronizado con un tensioactivo. 13. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que las partículas de fibrato tienen un tamaño promedio de menos de aproximadamente 20 µm, preferentemente de menos de aproximadamente 10 µm. 14. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el fibrato está en forma de nanopartículas que tienen un tamaño promedio de menos de aproximadamente 2000 nm, preferentemente de menos de aproximadamente 1500 nm, preferentemente de menos de aproximadamente 1000 nm, preferentemente de menos de aproximadamente 500 nm, y preferentemente de menos de aproximadamente 100 nm. 15. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la metformina está en forma de la base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende de 500 a 1000 mg de metformina. 17. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende 850 mg de metformina y 80 mg de fenofibrato; 850 mg de metformina y 54 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina y 80 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina y 54 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina y 40 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina y 45 mg de fenofibrato, 500 mg de metformina y 71 mg de fenofibrato, o 850 mg de metformina y 71 mg de fenofibrato. 18. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende 850 mg de metformina y 80 mg de fenofibrato; 850 mg de metformina y 54 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina y 80 mg de fenofibrato; o 500 mg de metformina y 54 mg de fenofibrato. 19. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que la composición está formulada para administración oral. 20. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que es un comprimido. 21. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que es una cápsula. 22. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el comprimido tiene un peso de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1500 mg. 22   23   24