Uso de IL-21 y anticuerpo monoclonal para tratar cánceres sólidos.

Un polipéptido que tiene una actividad funcional de IL-21, y un anticuerpo monoclonal,

para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto, en el que el cáncer se selecciona del grupo de carcinoma de células renales, cáncer de mama, glioma y cáncer de colon; y en el que el primer polipéptido tiene al menos 80 % de identidad con un polipéptido de IL-21 que comprende los restos 41 (Gln) a 148 (Ile) de SEC ID Nº: 2 o restos 32 (Gln) a 162 (Ser) de SEC ID Nº:

Uso de IL-21 y anticuerpo monoclonal para tratar cánceres sólidos Antecedentes de la invención Las citocinas generalmente estimulan la proliferación o diferenciación de células del linaje hematopoyético o participan en los mecanismos de respuesta inmune e inflamatoria del cuerpo. Son ejemplos de citocinas que afectan a la hematopoyesis la eritropoyetina (EPO) , que estimula el desarrollo de glóbulos rojos; la trombopoyetina (TPO) , que estimula el desarrollo de células en el linaje megacariocítico; y el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) , que estimula el desarrollo de neutrófilos. Estas citocinas son útiles para restaurar los niveles normales de células sanguíneas en pacientes que padecen anemia, trombocitopenia y neutropenia o que reciban quimioterapia para un cáncer.

Las interleucinas son una familia de citocinas que median respuestas inmunológicas. Son fundamentales para una respuesta inmune los linfocitos T, que producen muchas citocinas e inmunidad adaptativa a los antígenos. Las citocinas producidas por los linfocitos T se han clasificado como de tipo 1 y de tipo 2 (Kelso, A. Immun. Cell Biol. 76:300-317, 1998) . Las citocinas de tipo 1 incluyen IL-2, IFN-γ, LT-α y están implicadas en respuestas inflamatorias, inmunidad viral, inmunidad de parásitos intracelulares y rechazo de aloinjertos. Las citocinas de tipo 2 incluyen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 y están implicadas en respuestas humorales, inmunidad a helmintos y respuestas alérgicas. Las citocinas compartidas entre el Tipo 1 y el Tipo 2 incluyen IL-3, GM-CSF y TNF-α. Hay algunos indicios que sugieren que las poblaciones de linfocitos T productores de Tipo 1 y de Tipo 2 preferentemente migran al interior de diferentes tipos de tejidos inflamados.

Los linfocitos T maduros pueden activarse, por ejemplo, por un antígeno u otro estímulo, para producir, por ejemplo, citocinas, moléculas de señalización bioquímicas o receptores que influyen adicionalmente sobre el destino de la población de linfocitos T.

Los linfocitos B pueden activarse a través de receptores presentes en su superficie celular incluyendo el receptor de linfocitos B y otras moléculas auxiliares para realizar funciones celulares auxiliares, tales como la producción de citocinas.

Las células destructoras naturales (NK) tienen una célula progenitora común con los linfocitos T y los linfocitos B, y juegan un papel en la vigilancia inmune. Las células NK, que constituyen hasta el 15 % de los linfocitos sanguíneos, no expresan receptores de antígenos y por lo tanto no usan el reconocimiento del MHC como requisito para la unión a una célula diana. Las células NK están implicadas en el reconocimiento y destrucción de ciertas células tumorales y células infectadas por virus. In vivo, se cree que las células NK requieren activación, sin embargo, in vitro, se ha mostrado que las células NK destruyen algunos tipos de células tumorales sin activación.

Los linfomas son malignidades del sistema linfático, que son heterogéneos en etiología, morfología y curso clínico. Los linfomas generalmente se clasifican como enfermedad de Hodgkin o linfomas no Hodgkin. La enfermedad de Hodgkin se caracteriza por histiocitos gigantes, mientras que la ausencia de estas células incluye todos los linfomas no Hodgkin. Los linfocitos, que son el componente principal de la linfa, pueden ser linfocitos B o linfocitos T. En general, cuando aparece un linfoma en las primeras fases de la maduración celular, la malignidad es más agresiva que las malignidades que se producen a partir de células maduras. La quimioterapia normalmente es más eficaz para tratar el linfoma agresivo, mientras que los linfomas indolentes no pueden tratarse tan fácilmente y por lo tanto es probable que nunca se curen mientras que la enfermedad permanezca indolente. Como estudio de la información relacionada con el linfoma véase, por ejemplo, Lymphoma Treatments and Managing Their Side Effects, Lymphoma Res. Found. Of Amer., Los Ángeles, 2001.

En particular, las interleucinas son una familia de citocinas que median respuestas inmunológicas. Es fundamental para una respuesta inmune el linfocito T, que produce muchas citocinas y realiza una inmunidad adaptativa a los antígenos. Los linfocitos T maduros pueden activarse, por ejemplo, por un antígeno u otro estímulo para producir, por ejemplo, citocinas, moléculas de señalización bioquímica o receptores que influyen adicionalmente en el destino de la población de células T.

Las infecciones virales pueden clasificarse de diversas formas. Por ejemplo, los virus pueden clasificarse filogenéticamente, de acuerdo con la célula y órgano diana infectado, o por el estado de enfermedad que inducen. Sin embargo, no todos los virus y enfermedades virales se tratan de forma idéntica porque otros factores, tales como si una infección es aguda o crónica y la salud subyacente del paciente, influyen en el tipo de tratamiento que se recomienda. En general, el tratamiento de infecciones agudas en pacientes inmunocompetentes reduciría la gravedad de la enfermedad y las complicaciones y reduciría la tasa de transmisión, haciendo que la seguridad, el coste y la conveniencia sean consideraciones esenciales para recomendar un agente antiviral. Los tratamientos para infecciones crónicas prevendrían lesiones virales en órganos tales como el hígado, pulmones, corazón, sistema nervioso central y sistema gastrointestinal, lo cual hace que la eficacia sea la consideración principal.

Hay pocos tratamientos eficaces para la hepatitis. Para el tratamiento del virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) , la FDA ha aprobado la administración de interferón alfa recombinante (IFN-α) . Sin embargo, el IFN-α está asociado con varios efectos adversos dependientes de la dosis, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, infecciones bacterianas y síntomas parecidos a los de la gripe. Otros agentes usados para tratar el VHB o VHC crónico incluyen el análogo de nucleósido RIBAVIRIN™ y el ácido ursodesoxicólico; sin embargo, ninguno ha resultado ser muy eficaz. La terapia de combinación de RIBAVIRIN™ + IFN produce una tasa de eliminación viral sostenida del 47% (Lanford, R. E. y Bigger, C. Virology 293: 1-9 (2002) . (Véase, Medicine, (D. C. Dale y D. D. Federman, eds.) (Scientific American, Inc., Nueva York) , 4:VIII:1-8 (1995) ) .

La enfermedad hepática crónica progresiva como resultado de infecciones crónicas, tales como VHC y VHB, y la tumorigénesis asociada con el VIH son tres ejemplos de enfermedades que pueden tratarse con terapia de intervención y terapia preventiva usando los procedimientos de la presente invención. La presente memoria descriptiva describe el tratamiento de infecciones, particularmente infecciones virales, mediante la administración de IL-21 al sujeto. En ciertas realizaciones, la IL-21 puede administrarse junto con otros compuestos antivirales.

La presente invención permite tratar tumores sólidos como se definen en las reivindicaciones mediante la administración de composiciones de IL-21 que pueden usarse como una monoterapia o en combinación con quimioterapia, radioterapia u otros agentes biológicos. Estos y otros usos deberían ser evidentes para los expertos en la materia por las enseñanzas del presente documento.

El documento US 6307024 describe el ligando de citocina zalfa11.

El documento WO 03/082212 describe un procedimiento para tratar cáncer en seres humanos.

El documento WO 03/028630 describe procedimientos y composiciones para modular la actividad del receptor de IL

21.

Nelson A. y col., Blood, Vol. 100 (11) , Abstract No. 593 (16 de noviembre de 2002) , describe efectos antitumorales de IL-21.

Dentro de un aspecto, la presente memoria descriptiva describe el tratamiento del linfoma no Hodgkin que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido que tiene una actividad funcional de IL-21. En ciertos casos, se ha mostrado que el polipéptido no provoca la proliferación de células cancerosas aisladas antes de la administración al sujeto.

La presente invención proporciona un polipéptido que tiene una actividad funcional de IL-21, y un anticuerpo monoclonal, para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo de carcinoma de células renales, cáncer de mama, glioma y cáncer de colon; y en el que el primer polipéptido tiene una identidad de al menos un 80% con un polipéptido IL-21 que... [Seguir leyendo]

1. Un polipéptido que tiene una actividad funcional de IL-21, y un anticuerpo monoclonal, para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto, en el que el cáncer se selecciona del grupo de carcinoma de células renales, cáncer de mama, glioma y cáncer de colon; y en el que el primer polipéptido tiene al menos 80 % de identidad con un polipéptido de IL-21 que comprende los restos 41 (Gln) a 148 (Ile) de SEC ID Nº: 2 o restos 32 (Gln) a 162 (Ser) de SEC ID Nº: 2.

2. Un polipéptido y anticuerpo monoclonal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el uso da como resultado una respuesta tumoral.

3. Un polipéptido y anticuerpo monoclonal para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los que dicha 10 respuesta tumoral es una respuesta completa o una repuesta parcial.

4. Un polipéptido y anticuerpo monoclonal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que dicho cáncer es carcinoma de colon y dicho anticuerpo monoclonal es ERBITUX®.

5. Un polipéptido y anticuerpo monoclonal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que dicho cáncer es cáncer de mama y dicho anticuerpo monoclonal es HERCEPTIN®.

6. Un polipéptido y anticuerpo monoclonal para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en los que el primer polipéptido tiene al menos 90 % de identidad con un polipéptido de IL-21 que comprende los restos 41 (Gln) a 148 (Ile) de SEC ID Nº: 2 o los restos 32 (Gln) a 162 (Ser) de SEC ID Nº: 2.

7. Un polipéptido y anticuerpo monoclonal para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en los que el primer polipéptido tiene al menos 95 % de identidad con un polipéptido de IL-21 que comprende los restos 41 (Gln) a 148 20 (Ile) de SEC ID Nº: 2 o los restos 32 (Gln) a 162 (Ser) de SEC ID Nº: 2.

8. Un polipéptido y anticuerpo monoclonal para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en los que el primer polipéptido es un polipéptido de IL-21 que comprende los restos 41 (Gln) a 148 (Ile) de SEC ID Nº: 2 o los restos 32 (Gln) a 162 (Ser) de SEC ID Nº: 2.