Uso del compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea para la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de la encefalopatía hepática.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea y al uso del compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea y de dicha composición farmacéutica en la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades que cursan con hiperamoniemia, como por ejemplo, pero sin limitarnos, la encefalopatía hepática en general o la encefalopatía hepática provocada por cirrosis en particular. Este compuesto es capaz de inhibir parcialmente la actividad enzimática de la glutaminasa intestinal activada por fosfato (GAP), provocando una reducción en la producción de amonio.

Uso del compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea para la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de la encefalopatía hepática.

La presente invención se encuadra en el campo de la biología molecular, la medicina y la farmacología y se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea y al uso del compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea y de dicha composición farmacéutica en la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades que cursan con hiperamoniemia, como por ejemplo, pero sin limitarnos, la encefalopatía hepática en general o la encefalopatía hepática provocada por cirrosis en particular.

Estado de la técnica anterior

La encefalopatía hepática (EH) es una complicación neurológica severa de la cirrosis que se caracteriza por la presencia de altas concentraciones de amonio en el plasma o en los tejidos del paciente (Bosoi, et al., 2009, Metabolic Brain Disease, 24: 95-102). En los pacientes sanos, el amonio se detoxifica por medio del ciclo de la urea, pero en aquellos pacientes que presentan daños en esta capacidad de detoxificación, como es el caso de enfermos del hígado en general y en la EH en particular, el amonio se concentra en la sangre provocando un daño cerebral (Hazell, et al., 1999, P.S.E.B.M, 222(2): 99-112).

El amonio es principalmente generado en el intestino a partir de diversas fuentes: componentes nitrogenados de la dieta, deamidación de la glutamina y rotura de la urea por la ureasa presente en la flora del colon (Huizenga, et al., 1996, Annals of Clinical Biochemistry, 33:23-30). La glutaminasa es la enzima que metaboliza la deamidación de la glutamina y ha sido descrita como una enzima importante en la patogénesis de la EH (Romero-Gómez, 2005, Metabolic Brain Disease, 20(4): 319-325). En el intestino, la actividad de la glutaminasa se ha asociado con EH mínima, debido probablemente a su papel en la regulación de la generación de amonio.

La importancia de diagnosticar la presencia de encefalopatía hepática mínima (EHM) radica en que su presencia se relaciona con el desarrollo posterior de episodios de encefalopatía hepática, lo cual implica una menor supervivencia, así como una peor calidad de vida y un mayor riesgo de sufrir accidentes de tráfico o laborales. No obstante, a pesar de su importancia no existen tratamientos eficaces para esta entidad por lo que, aún en casos de pacientes con alto riesgo de desarrollar encefalopatía hepática clínica, no se indica tratamiento alguno. Hasta el momento se han planteado tímidos abordajes para el tratamiento de la EHM utilizando disacáridos no absorbibles, antibióticos y probióticos. Sin embargo, ninguno de estos fármacos ha demostrado de forma clara su utilidad. Una revisión sistemática reciente (Als-Nielsen, et al., 2004, Cochrane Database of Systematic Reviews, (2):CD003044) confirmó que los discáridos no absorbibles muestran una eficacia similar al placebo y que los antibióticos, tipo rifaximina, podrían añadir un ligero efecto beneficioso.

Teniendo en cuenta que cada vez hay más datos que apuntan hacia un papel primordial del amonio en la fisiopatología de EHM (Shawcross, et al., 2005, Lancet, 365:431-3), ya que la mayor parte del amonio sistémico es producido por la glutaminasa activada por fosfato (GAP) intestinal y renal, y que el amonio producido en los astrocitos es debido a la actividad glutaminasa cerebral, la inhibición de esta enzima constituye una de las principales dianas potenciales para el tratamiento de la EH.

Se han descrito dos tipos de glutaminasa mitocondrial, la glutaminasa hepática (L-GAP) y la glutaminasa tipo renal (K-GAP) o extrahepática (que se localiza también en otros órganos como el intestino). En humanos, la mayor actividad glutaminasa se localiza en el duodeno. Existen datos indirectos que sugieren que la actividad glutaminasa del enterocito está aumentada en pacientes cirróticos, como demuestra el hecho de que tras la administración de glutamina oral se produce un rápido aumento de la amoniemia en individuos cirróticos pero no en los controles sanos (Romero-Gómez, et al., 2002, Journal of Hepatology, 37:781-787). La hiperamoniemia es muy marcada en pacientes con cirrosis hepática con mala función hepática, pero este marcado incremento en la producción de amonio tras la ingestión de glutamina se normaliza tras la realización del trasplante hepático y la normalización de la función hepática. La actividad específica de la glutaminasa en el enterocito es un punto crucial en la estabilidad del metabolismo nitrogenado en pacientes con cirrosis hepática. Se ha demostrado que la actividad glutaminasa está aumentada en individuos cirróticos frente a controles y que esta actividad se relaciona con la existencia de encefalopatía y el grado de disfunción hepática (Romero-Gomez, et al., 2004, Journal of Hepatology, 41:49-54). Así, también la acumulación de glutamina en el astrocito es responsable, en gran parte, de la toxicidad inducida por amonio (Albrech, et al., 2006, Hepatology; 44:788-794).

El cDNA de la glutaminasa humana tipo-renal (hK-GAP) fue clonado en 1998 y posteriormente fueron aislados los cDNAs que codificaban para tres isoformas de la hK-GAP, que se designaron como: K-GAP (que se expresa predominantemente en riñón, intestino y cerebro, pero no en hígado), M-GAP (que se expresa sólo en músculo cardíaco y esquelético), y C-GAP (que se expresa fundamentalmente en músculo cardíaco y páncreas pero no en cerebro ni en hígado). La K-GAP es la isoforma renal y tiene 669 aminoácidos, la C-GAP es una proteína de 598 aminoácidos y difiere de la K-GAP en el extremo carboxílico y la M-GAP es una proteína de 169 aminoácidos, que es idéntica a la C-GAP hasta el aminoácido 161 y los 8 restantes son únicos. Mediante la secuenciación del ADN genómico fue propuesto que las tres isoformas eran el producto de splicings alternativos del mismo gen. Empleando la técnica de Hibridación In Situ, se localizó el gen GLS en la región cromosómica 2q32-q34. La secuencia genómica de GLS se encuentra disponible a través del Gene Data Bank (GDB) con el número de acceso GDBID 119993. Este gen comprende unas 85,5 Kb del ADN genómico. Está constituido por 18 exones interrumpidos por 17 intrones. La transcripción de este gen da lugar a un mRNA de 4.606 nucleótidos de tamaño. Recientemente se han descrito dos haplotipos de este gen: TACG y CACG, que condicionan una menor actividad de la glutaminasa, lo que se traduce en una menor producción intestinal de amonio y una mejor función hepática y menor riesgo de desarrollar encefalopatía hepática (Romero-Gómez, et al., 2006, Hepatology, 44:685).

Por otro lado, se han descrito inhibidores de la glutaminasa como mersalyl, N-etil maleimida, 5-oxo-6-Norleucina (DON). El DON se ha utilizado en la inhibición de glutaminasa en cultivos celulares de astrocitos demostrando la importancia de la actividad GAP en el daño celular inducido por el amonio. También, en ratas sometidas a derivación porto-cava, la neomicina inhibe la actividad glutaminasa intestinal (Hawkins, et al., 1994, Advances in Experimental Medicine and Biology, 368:125-34), aunque los mecanismos por los que la neomicina puede inhibir la actividad glutaminasa no están descritos. La actividad glutaminasa está aumentada en pacientes con altos niveles de óxido nítrico, de glucagon o de factor de necrosis tumoral.

Así pues, en base todo lo indicado, sería interesante inhibir la actividad glutaminasa como diana terapéutica en el manejo de la encefalopatía hepática. Para ello, es muy importante investigar nuevas moléculas que sirvan para tal fin que puedan ser empleadas en el tratamiento de la EHM, así como para disminuir la producción intestinal de amonio, ya que la concordancia de ambos factores determina un alto riesgo de encefalopatía y una menor supervivencia. Sin embargo, a la hora de desarrollar estas moléculas inhibidoras es necesario tener en cuenta que la inhibición completa de la actividad enzimática de la glutaminasa podría dañar severamente la función normal de los enterocitos, por lo que las moléculas inhibidoras de la actividad de la glutaminasa han de provocar una reducción en la producción de amonio, es decir, una inhibición parcial de la actividad enzimática, pero sin afectar significativamente la funcionalidad del enterocito.

Descripción de la invención

La presente... [Seguir leyendo]

1. Uso del compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea para la elaboración de un medicamento.

2. Uso del compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades que cursan con hiperamoniemia.

3. Uso del compuesto según la reivindicación 2 donde las enfermedades que cursan con hiperamoniemia se seleccionan de la lista que comprende: errores congénitos del metabolismo del ciclo de la urea, errores congénitos del metabolismo de la lisina, acidemias orgánicas, hiperamoniemia transitoria del recién nacido, insuficiencia hepática, encefalopatía hepática o cirrosis.

4. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3 donde la enfermedad es la cirrosis.

5. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 donde la enfermedad es la encefalopatía hepática.

6. Composición farmacéutica que comprende el compuesto N-fenil-N'-(3-metil-2-butenil)tiourea.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 que comprende, además, otro principio activo.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 que comprende, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 para la elaboración de un medicamento.

10. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 9 donde el medicamento es para su uso en el tratamiento de enfermedades que cursan con hiperamoniemia.

11. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 10 donde las enfermedades que cursan con hiperamoniemia se seleccionan de la lista que comprende: errores congénitos del metabolismo del ciclo de la urea, errores congénitos del metabolismo de la lisina, acidemias orgánicas, hiperamoniemia transitoria del recién nacido, insuficiencia hepática, encefalopatía hepática o cirrosis.

12. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 donde la enfermedad es la cirrosis.

13. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 donde la enfermedad es la encefalopatía hepática.