USO DE AMITRIPTILINA COMO AGENTE ANTITUMORAL PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE PULMÓN.

Uso de amitriptilina como agente antitumoral para el tratamiento de cáncer de pulmón. La presente invención se enmarca en el campo de Farmacia y Oncología y se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende el antidepresivo tricíclico amitriptilina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un proceso canceroso de pulmón. Preferiblemente dicho proceso canceroso de pulmón es no microcítico y, más preferiblemente, el proceso canceroso de pulmón no microcítico es carcinoma de pulmón de células grandes. Estado de la técnica anterior Las terapias anticancerígenas, basadas en drogas citotóxicas que dañan el DNA de células tumorales y no tumorales, no son efectivas para ciertos tumores que poseen un mecanismo de reparación intrínseco del DNA altamente eficiente, como son los tumores cerebrales provenientes de células gliales, por ello se está recurriendo a otro tipo de terapias alternativas entre las que se encuentra la terapia oxidativa. Esta terapia consiste en inducir altos niveles de estrés oxidativo en células tumorales aprovechando que son más susceptibles al ataque oxidativo que las células sanas por su menor número de mitocondrias y de enzimas antioxidantes. Actualmente la terapia oxidativa se realiza de dos formas independientes, aumentando la concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS), y por inhibición de los sistemas antioxidantes de las células tumorales. Mediante la generación de altos niveles de ROS e inhibiendo el sistema antioxidante de células tumorales se provoca la indefensión de las células tumorales frente al estrés oxidativo y la muerte apoptótica de éstas células por activación de la cascada de las caspasas. En los últimos años se están desarrollando terapias anticancerígenas dirigidas hacia las mitocondrias de las células tumorales. Una droga que dañe estos orgánulos provocaría un incremento del estrés oxidativo y muerte celular. Varias moléculas han sido empleadas para inducir estrés oxidativo en tejido tumoral, entre ellas encontramos glucosa oxidasa (Nathan y Cohn 1981. J Exp Med, 154: 1539-1553), D-amino ácido oxidasa (Fang et al., 2008. Int J Cancer, 122: 1135-1144), elesclomol (Synta Pharmaceutical Corp.) y clorimipramina (Daley et al., 2005. Biochem Biophys Res Commun, 328: 623-632). La clorimipramina pertenece al grupo de medicamentos llamados antidepresivos tricíclicos. Otro compuesto que entra también en la misma categoría es la amitriptilina, fármaco ampliamente usado en clínica para el tratamiento de la depresión y como analgésico. La amitriptilina tiene una amplia variedad de acciones farmacológicas. A parte de sus efectos paliativos, ha sido actualmente estudiada por sus efectos citotóxicos, así, distintos artículos evidencian los efectos adversos que este fármaco provoca en células neuronales (Weiss y Sawyer, 1993. Toxicol. In Vitro, 653-667), células hepáticas (Yasuhara et al., 1979. Pharmacology, 18(2): 95-102) o células de fibroblastos (Cordero et al., 2009. Toxicology and Applied Pharmacology, 235: 329-337) entre otras. A pesar de que se están estudiando los efectos citotóxicos que tiene la amitriptilina en distintos modelos celulares, el mecanismo de acción que provoca su toxicidad aún no es completamente conocido. Por otra parte, aunque como hemos visto la terapia oxidativa podría ofrecer resultados esperanzadores para aquellos tumores que hoy por hoy no pueden ser eliminados mediante las terapias anticancerígenas convencionales, hasta el momento los experimentos con tratamientos oxidativos ofrecen resultados ambiguos, debido posiblemente a que los diferentes tumores difieren en sus balances redox, es decir, en los niveles de estrés oxidativo. Según las cifras del cáncer en España, entre los tumores más comunes y que más mortalidad causan en la población se encuentran el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón o el cáncer de mama entre otros. El cáncer de pulmón es muy difícil de controlar con los tratamientos actuales. Por este motivo, muchos pacientes con esta enfermedad son animados a participar en ensayos clínicos. La selección de tratamiento depende principalmente del tipo de cáncer de pulmón y del estadio. El cáncer de pulmón se puede clasificar en dos grandes grupos: Cáncer de pulmón de células pequeñas, se disemina con rapidez. En muchos casos, las células cancerosas ya se han diseminado a otras partes del cuerpo cuando se diagnostica la enfermedad. Para llegar a las células cancerosas en todo el cuerpo, los médicos casi siempre usan quimioterapia. El tratamiento puede también incluir radioterapia dirigida al tumor en el pulmón o a los tumores en otras partes del cuerpo (como en el cerebro). Algunos pacientes reciben radioterapia al cerebro aun cuando no se encuentre cáncer allí. Este tratamiento, llamado irradiación craneal profiláctica, se da para prevenir que se formen tumores en el cerebro. La cirugía es parte del plan de tratamiento para un número reducido de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, se recurre a ella cuando el cáncer se encuentra solamente en uno de los pulmones y en ganglios linfáticos cercanos. Dado que este tipo de cáncer de pulmón, por lo general, se encuentra en ambos pulmones, la cirugía sola no se usa a menudo. 2 ES 2 363 394 A1 Otros tratamientos estándar: terapia láser, (tratamiento en el que se usa un rayo láser para destruir células cancerosas), colocación endoscópica de una derivación (se usa para abrir una vía respiratoria que está bloqueada por tejido anormal). Cáncer de pulmón de células no pequeñas, la selección del tratamiento depende principalmente del tamaño, sitio y grado del tumor. La cirugía es la forma más común de tratar este tipo de cáncer de pulmón. Se usan cuatro tipos de cirugía: resección en cuña (cirugía para extirpar un tumor y una pequeña cantidad del tejido normal que lo rodea), resección segmentaria (cuando se toma una porción algo mayor de tejido), lobectomía (cirugía para extirpar un lóbulo del pulmón), neumonectomía (cirugía para extirpar un pulmón), resección en manguito (cirugía para extraer una parte del bronquio), criocirugía (tratamiento que congela y destruye el tejido canceroso, puede usarse para controlar los síntomas en los estadios (etapas) últimos del cáncer de pulmón de células no pequeñas). La radioterapia y la quimioterapia pueden también usarse para hacer más lento el progreso de la enfermedad y para controlar los síntomas. Otros tipos: terapia biológica (usa sustancias elaboradas por el cuerpo o sintéticas para impulsar, dirigir o restaurar las defensas naturales del cuerpo contra el cáncer), terapia láser (tratamiento que usa un haz de luz láser para destruir células cancerosas), terapia fotodinámica (TFD, tratamiento que usa un medicamento y un tipo específico de rayo láser para destruir células cancerosas), electrocauterización (tratamiento para el que se usa un estilete o una aguja calentados con una corriente eléctrica para destruir tejido anormal). Por tanto, debido a que la terapia oxidativa está en una etapa muy experimental ya que aún no se han encontrado agentes antioxidantes con el potencial adecuado para actuar como agentes anticancerígenos en determinados tumores en este tipo de terapia, persiste el problema de tratamiento para ciertos cánceres resistentes a drogas citotóxicas como la quimioterapia. Explicación de la invención La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende el antidepresivo tricíclico amitriptilina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un proceso canceroso de pulmón (en adelante, para referirse al compuesto amitriptilina puede emplearse el término AMIT). Preferiblemente dicho proceso canceroso de pulmón es no microcítico y, más preferiblemente, el proceso canceroso de pulmón no microcítico es carcinoma de pulmón de células grandes. La presente invención provee un nuevo agente anticancerígeno para terapia oxidativa, la amitriptilina, ya que, a pesar de que, como hemos visto, están apareciendo trabajos enfocados al uso de amitriptilina como agente citotóxico, hasta el momento no han sido desarrollados los potenciales efectos beneficiosos que este fármaco puede tener en células tumorales y, más concretamente, en cáncer de pulmón. Además, aunque ya se han estudiado varias moléculas como posibles agentes anticancerígenos enmarcados dentro de la estrategia terapia oxidativa, esta terapia, como hemos visto, depende de los balances redox de los diferentes tumores por lo que la eficacia del agente anticancerígeno depende del tumor que estamos tratando. Así, este trabajo demuestra como la amitriptilina ofrece mejores resultados en la línea tumoral de pulmón H460 cuando se compara con otros agentes ya empleados para inducir estrés... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición farmacéutica que comprende el antidepresivo tricíclico amitriptilina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un proceso canceroso de pulmón. 2. Uso de la composición según la reivindicación 1, donde el proceso canceroso de pulmón es no microcítico. 3. Uso de la composición según la reivindicación 2 donde el proceso canceroso de pulmón no microcítico es carcinoma de pulmón de células grandes. 4. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el medicamento comprende además un excipiente farmacológicamente aceptable. 5. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el medicamento comprende además un vehículo farmacológicamente aceptable. 6. Uso de la composición según la reivindicación 5 donde el vehículo es al menos una nanopartícula, un liposoma, o micelas o microemulsiones. 7. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración parenteral. 8. Uso de la composición según la reivindicación 7, donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración parenteral vía intratumoral, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular. 9. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración oral. 10. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el medicamento tiene una cantidad de amitriptilina capaz de alcanzar una concentración en suero de entre 13 y 133 ng/ml. 11 ES 2 363 394 A1 12 ES 2 363 394 A1 13 ES 2 363 394 A1 14 ES 2 363 394 A1 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA