Trióxido de arsénico para uso en el tratamiento de la leucemia.

Trióxido de arsénico para usar en un procedimiento para tratar la leucemia en un ser humano,

en el que laleucemia es leucemia promielocítica aguda (LPA), asociada con una translocación del locus RARα desde elcromosoma 17 hasta el cromosoma 11.

Trióxido de arsénico para uso en el tratamiento de la leucemia 1. Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de trióxido de arsénico para tratar la leucemia promielocítica aguda (LPA) .

2. Antecedente de la invención 2.1. Cáncer

El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales derivado de un tejido normal dado, la invasión de los tejidos adyacentes por estas células anormales, y la diseminación mediante la sangre o la linfa de las células malignas hasta los ganglios linfáticos regionales y hasta lugares alejados (metástasis) . Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso en varias etapas que se inicia con pequeños cambios preneoplásicos, que en ciertas condiciones evolucionan hasta la neoplasia.

El crecimiento premaligno de células anormales ilustrado por hiperplasia, metaplasia, y displasia (para una revisión de estos estados de crecimiento anormal, véase Robbins y Angell, 1976, Basic Pathology, 2ª Ed., W.B. Saunders Co., Filadelfia, pp. 68-79) precede a la formación de una lesión neoplásica. Una lesión neoplásica puede evolucionar de forma clonal para crecer hasta un tumor sólido, y desarrollar y aumentar su capacidad de invasión, crecimiento, metástasis, y heterogenia, especialmente en condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la vigilancia del sistema inmune del hospedador (Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., 1993, Immunology, 3ª Ed., Mosby, St. Louis, pps. 17.1-17.12) .

Leucemia se refiere a las neoplasias malignas de los tejidos formadores de la sangre. La transformación a neoplasia se produce de forma típica en una sola célula mediante dos o más pasos con posterior proliferación y expansión clonal. En algunas leucemias se han identificado translocaciones cromosómicas específicas consistentes con una determinada morfología de la célula leucémica y características clínicas específicas (por ej., translocaciones de 9 y 22 en la leucemia mielocítica crónica, y de 15 y 17 en la leucemia promielocítica aguda) . Las leucemias agudas son predominantemente poblaciones de células no diferenciadas, mientras que las leucemias crónicas tienen formas celulares más maduras.

Las leucemias agudas se dividen entre linfoblásticas (LLA) y no linfoblásticas (LNLA) . Adicionalmente, se pueden subdividir por su morfología y aspecto citoquímico de acuerdo con la clasificación franco-americano-británica (FAB)

o según su tipo y grado de diferenciación. El uso de anticuerpos monoclonales específicos de los linfocitos B y T y del antígeno mieloide es muy útil para clasificar. La LLA es predominantemente una enfermedad infantil que se establece por hallazgos de laboratorio y exploración de la médula ósea. La LNLA, también denominada como leucemia mieloblástica aguda (LMA) se produce en todas las enfermedades y es la leucemia aguda más frecuente en adultos; se trata de la forma habitualmente asociada con la radiación como agente causativo.

Las leucemias crónicas se describen como linfocíticas (LLC) o mielocíticas (LMC) . La LLC se caracteriza por el aspecto de los linfocitos maduros en la sangre, en la médula ósea, y en los órganos linfoides. La característica distintiva de la LLC es la linfocitosis absoluta sostenida (> 5.000/µl) y un aumento de linfocitos en la médula ósea. La mayor parte de pacientes con LLC tienen también expansión clonal de linfocitos con características de linfocitos B. La LLC es una enfermedad de personas mayores. En la LMC, el rasgo característico es el predominio de células granulocíticas en todos los estadios de diferenciación en la sangre, la médula ósea, el hígado, el bazo y el resto de órganos. En el paciente sintomático en el momento del diagnóstico, el recuento total de glóbulos blancos es habitualmente de 200.000/ml, pero puede alcanzar 1.000.000/ml. La LMC es relativamente sencilla de diagnosticar debido a la presencia del cromosoma Philadelphia.

La auténtica naturaleza del cáncer hematopoyético necesita el uso de quimioterapia sistémica como modalidad de tratamiento primario. Los fármacos seleccionados de acuerdo con las sensibilidades de las leucemias concretas se proporcionan habitualmente en combinación. Se puede usar radioterapia como auxiliar para tratar acumulaciones locales de células leucémicas. La cirugía está indicada en pocas ocasiones como tratamiento de primera línea, pero se puede usar para gestionar algunas complicaciones. En algunos casos está indicado el trasplante de médula ósea de algún familiar que tenga correspondencia en el HLA.

2.2. El arsénico y sus usos en medicina Desde hace mucho, el arsénico se ha considerado al mismo tiempo tanto un veneno como un fármaco tanto en la medicina occidental como en la medicina china. En la última parte del siglo diecinueve, el arsénico se usaba frecuentemente en un intento de tratar enfermedades de la sangre en el mundo occidental. En 1878, se notificó que el tratamiento de un paciente leucémico con la solución de Fowler (una solución que contenía arsenito de potasio, valencia +5) redujo notablemente el recuento de glóbulos blancos (Cutler y Bradford, Am. J. Med. Sci., enero de 1878, 81-84) . Otro interés en el uso de la solución de Fowler como agente paliativo para tratar la leucemia mielógena crónica (LMC) fue descrito por Forkner y Scott en 1931 (J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97) , y confirmado posteriormente por Stephens y Lawrence en 1936 (Ann. Intern. Med. 9, 1488-1502) . Sin embargo, aunque el (los) principio (s) químico (s) activo (s) de la solución de Fowler no se habían determinado, su toxicidad era bien reconocida. La solución de Fowler se administraba estrictamente como composición oral, y se proporcionaba a los pacientes leucémicos hasta que el nivel de glóbulos blancos disminuía hasta un nivel aceptable o hasta que las toxicidades (como queratosis dérmica e hiperpigmentación) aparecían, pudiendo disfrutar los pacientes diferentes periodos de remisión. En la década de los sesenta del siglo pasado, la solución de Fowler se seguía usando ocasionalmente en intentos de tratar la LMC, sin embargo, la mayoría de los pacientes con LMC eran tratados con otros agentes quimioterapéuticos como busulfano, y/o radioterapia (Monfardini y col., Cancer, 1973, 31: 492-501) .

Paradójicamente, uno de los efectos ampliamente reconocidos de la exposición al arsénico, de origen tanto ambiental como medicinal, es el cáncer de piel (Hutchinson, 1888, Trans. Path. Soc. Lond., 39: 352; Neubauer, 1947, Br. J. Cancer, 1: 192) . Existen incluso datos epidemiológicos que sugieren que el uso de la solución de Fowler en periodos prolongados puede llevar a un aumento de la incidencia de cáncer en puntos internos (Cuzick y col., Br.

J. Cancer, 1982, 45: 904-911; Kaspar y col., J. Am. Med. Assoc., 1984, 252: 3407-3408) . La carcinogenia del arsénico desde entonces se ha demostrado por el hecho de que puede inducir aberraciones cromosómicas, amplificación de genes, intercambio entre cromátidas hermanas, y transformación celular (Véase, por ej., Lee y col., 1988, Science, 241: 79-81; y Germolec y col., Toxicol. Applied Pharmacol., 1996, 141: 308-318) . Debido al efecto carcinogénico conocido del arsénico, su único uso terapéutico en la medicina occidental en la actualidad es en el tratamiento de enfermedades tropicales, como la tripanosomiasis africana (el arsénico orgánico, melarsoprol; Véase, de Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 66, 1659-1662, 1997) .

En la medicina tradicional china, el ácido arsenioso o la pasta de trióxido de arsénico se han usado para tratar enfermedades de la médula dental, psoriasis, sífilis y reumatosis (Chen y col., 1995, en Manual of Clinical Drugs, Shanghái, China, Shanghai Institute of Science and Technology, p.830) . En década de los setenta del siglo pasado, el trióxido de arsénico se aplicó experimentalmente para tratar la leucemia promielocítica aguda (LPA) en China (comentado por Mervis, 1996, Science, 273: 578) . Recientemente se ha vuelto a investigar la eficacia clínica del trióxido de arsénico en 14 de 15 pacientes con LPA resistente al tratamiento, donde se ha notificado que el uso de una dosis intravenosa de 10 mg/día durante 4-9 semanas daba como resultado una remisión morfológica completa sin supresión asociada de médula ósea (Shen y col., 1997, Blood, 89: 3354-3360) . También se ha demostrado que el trióxido de arsénico indujo apoptosis (muerte celular programada) in vitro en células NB4, una línea celular de LPA, y que la apoptosis estaba aparentemente asociada con la regulación por defecto del oncogén bcl-2, y la redistribución intracelular de la proteína quimérica... [Seguir leyendo]

1. Trióxido de arsénico para usar en un procedimiento para tratar la leucemia en un ser humano, en el que la leucemia es leucemia promielocítica aguda (LPA) , asociada con una translocación del locus RARa desde el cromosoma 17 hasta el cromosoma 11.

2. Trióxido de arsénico para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trióxido de arsénico se administra mediante infusión intravenosa.