Triazolopiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de enfermedades dérmicas.
Un compuesto de acuerdo con formula I, donde R. es halógeno,
o R1 es alquilo,
alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R3; R2 es hidrógeno, o R2 es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R4; R3 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, oxo, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o amino; R4 es hidrógeno, halógeno, oxo, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, amino, -NRaRb o -C (O) -NRaRb, en los que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R3, o R4 es arilo o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R5; X e Y son ambos C y N o N y C, respectivamente; Z es CH2, CH2-CH2 o NH; A es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en R5; R5 es hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo o alcoxi; y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos o solvatos de los mismos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2008/000135.
Solicitante: LEO PHARMA A/S.
Nacionalidad solicitante: Dinamarca.
Dirección: INDUSTRIPARKEN 55 2750 BALLERUP DINAMARCA.
Inventor/es: FELDING, JAKOB, SØRENSEN,Morten Dahl.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/53 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61P17/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2380395_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Triazolopiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de enfermedades dérmicas Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos con actividad inhibidora de fosfodiesterasa, así como a su uso como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias.
Antecedentes de la invención Las fosfodiesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de AMP cíclico y/o GMP cíclico en células a 5-AMP y 5-GMP, respectivamente, y como tales son críticas para la regulación celular de los niveles de AMPc o GMPc. De las 11 fosfodiesterasas identificadas hasta ahora, la fosfodiesterasa (PDE) 4, la PDE7 y la PDE8 son selectivas para AMPc. La PDE4 es el modulador más importante del AMPc expresado en células inmunes e inflamatorias tales como neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (Z. Huang y J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, págs. 32533262) . Como el AMPc es un segundo mensajero clave en la modulación de las respuestas inflamatorias, se ha descubierto que la PDE4 regula respuestas inflamatorias de células inflamatorias por modulación de citocinas proinflamantorias tales como TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF y LTB4. Por lo tanto, la inhibición de la PDE4 se ha convertido en una diana atractiva para la terapia de enfermedades inflamatorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , artritis reumatoide, dermatitis atópica, enfermedad inflamatoria del intestino, tal como enfermedad de Crohn, etc. (M. D. Houslay y col., Drug Discover y Today 10 (22) , 2005, págs. 1503-1519) . Como los pacientes con dermatitis atópica (DA) tienen una actividad de PDE aumentada, la inhibición de PDE4 también parecería ser un tratamiento viable de la DA (Journal of Investigative Dermatology (1986) , 87 (3) , 372-6) .
La familia del gen de la PDE4 consiste en al menos cuatro genes, A, B, C y D, que tienen un alto grado de homología (V. Boswell Smith y D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6 (11) , 2006, págs. 1136-1141) . Las cuatro isoformas de PDE4 se expresan de forma diferencial en diferentes tejidos y tipos celulares. Por lo tanto, la PDE4B se expresa predominantemente en monocitos y neutrófilos, pero no en la corteza ni en células epiteliales, mientras que la PDE4D se expresa en pulmón, corteza, cerebelo y linfocitos T (C. Kroegel y M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16 (1) , 2007, págs. 109-124) . Se ha especulado que la inhibición de la PDE4D en el cerebro está asociada con los efectos adversos que se encuentran cuando se administran inhibidores de la PDE4 clínicamente, principalmente náuseas y vómitos, mientras que la inhibición de la PDE4B está asociada con efectos antiinflamatorios (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, págs. 167-175) . Sin embargo, no se cree que los inhibidores de la PDE desarrollados hasta ahora sean específicos para ninguna de las cuatro isoformas de la PDE4.
Se han estudiado numerosos inhibidores de la PDE4 por su efecto terapéutico sobre enfermedades inflamatorias, principalmente asma y EPOC.
El primero de estos, la teofilina, es un inhibidor de fosfodiesterasa débil no selectivo usado en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma y la EPOC. Sin embargo, el tratamiento con teofilina puede dar origen a efectos adversos tanto leves como graves, por ejemplo arritmia y convulsiones, limitando la utilidad clínica de la teofilina (Kroegel y Foerster, anteriormente) . Puesto que la fosfodiesterasa ha continuado siendo una diana atractiva para la terapia antiinflamatoria, se han desarrollado e investigado en un entorno clínico varios otros inhibidores de PDE4 más selectivos. El desarrollo clínico de muchos de los inhibidores de PDE4 de primera generación, tales como rolipram, se interrumpió debido a efectos secundarios limitantes de la dosis, principalmente náuseas y vómitos. Los inhibidores de PDE4 de segunda generación con efectos secundarios aparentemente menos pronunciados están actualmente en ensayos clínicos (Houslay, anteriormente) . Se desvelan inhibidores de PDE-4, por ejemplo, en los documentos EP 0771794 y EP 0943613.
El documento WO2004072072 desvela [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridinas como compuestos antiinflamatorios para el tratamiento de enfermedades de la piel como psoriasis y dermatitis.
Nettekoven y col. están desvelando en Tetrahedron Letters 2003, 44, 1675-1678 una biblioteca de 5-amino-1-aril[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridino-7-carboxamidas.
El documento WO2006038116 desvela 2-ureido-7-aril/hetaril-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridino-5-carboxamidas.
Existe la necesidad continuada de desarrollar nuevos inhibidores de PDE4 que tengan una ventana terapéutica más favorable, es decir, menores efectos adversos, al tiempo que conserven su efecto terapéutico antiinflamatorio.
Sumario de la invención Los inventores han descubierto sorprendentemente que nuevos compuestos de la presente invención presentan actividad inhibidora de PDE4 y pueden ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, rinitis alérgica y nefritis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso sistémico; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico causado por insuficiencia cardiaca, choque y enfermedades cerebrovasculares, y similares; diabetes insulinorresistente; heridas; SIDA y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser beneficiosos en la prevención, tratamiento o mejora de una diversidad de enfermedades, tales como enfermedades o afecciones dérmicas, tales como trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel y, en particular, psoriasis, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento de la piel, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, prurito y eccema.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en la que R1 es halógeno,
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de estructura general I como se ha definido en el presente documento para uso en terapia, tal como para el uso en el tratamiento enfermedades o afecciones dérmicas, o trastornos por heridas cutáneas agudas o crónicas. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general I como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, o transportador o transportadores farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con uno o más compuesto o compuestos terapéuticamente activos distintos. En otro aspecto más, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I como se ha definido anteriormente, y ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente escindibles, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-oxides o solvatos... [Seguir leyendo]o R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R3; R2 es hidrógeno,
o R2 es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R4; R3 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, oxo, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o amino; R4 es hidrógeno, halógeno, oxo, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, -NRaRb o -C (O) -NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R3,
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de acuerdo con formula I, donde R. es halógeno,
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es heteroarilo opcionalmente sustituido. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que A es piridilo opcionalmente sustituido. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor o bromo. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A es 4- (3, 5dicloropiridilo) . 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es alcoxi C1-6 o halógeno. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es metoxi. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de fórmula general la en la que R1, R2, Z y A son como se han definido en la reivindicación 1. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es CH2. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es ciclopropilo. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es -C (O) -NRaRb, en el que Ra y Rb son los dos hidrógeno, o uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es hidroxi, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 seleccionado entre el grupo que consiste en 1. (2-ciclopropil-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-5-il) -2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -etanona (compuesto 101) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-5-il) -etanona (compuesto 102) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (2-furan-2-il-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-5-il) -etanona (compuesto 103) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (2-hidroximetil-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-5-il) -etanona (compuesto 105) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (8-metoxi-2-metil-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-5-il) -etanona (compuesto 107) , Ícido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}-ciclopropanocarboxílico (compuesto 108) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{8-metoxi-2-[1- (morfolin-4-carbonil) -ciclopropil]-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-5-il}-etanona (compuesto 109) , Bencilamida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico (compuesto 110) , Propilamida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico (compuesto 111) , (Piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico (compuesto 112) , (Piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico (compuesto 113) , (Piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico (compuesto 114) , (2, 2-Dimetil-propil) -amida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico (compuesto 115) , Ciclopentilamida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico (compuesto 116) , Isopropilamida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il}ciclopropanocarboxílico (compuesto 117) , Amida del ácido 1-{5-[2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -acetil]-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-2-il) ciclopropanocarboxílico (compuesto 118) , 2- (2-Clorofenil) -1- (2-ciclopropil-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-5-il) -etanona (compuesto 127) , 1- (2-Ciclopropil-8-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridin-5-il) -2- (3, 5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il) -etanona (compuesto 128) , y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos o solvatos de los mismos. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en terapia. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, prurito y eccema. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptable (s) . 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además uno o más compuestos terapéuticamente activos distintos. 19. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis, el tratamiento o la mejora de enfermedades o afecciones dérmicas, o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos. 20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la enfermedad o afección dérmica se selecciona del grupo que consiste en trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, prurito y eccema. o R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R3; R2 es hidrógeno,
o R2 es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R4; R3 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, oxo, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o amino; R4 es hidrógeno, halógeno, oxo, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, amino, -NRaRb o -C (O) -NRaRb, en los que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R3,
o R4 es arilo o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R5; X e Y son ambos C y N o N y C, respectivamente; Z es CH2, CH2-CH2 o NH; A es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en R5; R5 es hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo o alcoxi; y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos o solvatos de los mismos.
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