Uso de un compuesto de Fórmula I,

en el que R es hidrógeno o alquilo C1-C4,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores resistentes a fármacos y/o para la administración a pacientes que padecen un cáncer asociado con un polimorfismo en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I.

Tratamiento de tumores resistentes a farmacos CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere al uso de una subclase de derivados de camptotecina para la preparacion de un 5 medicamento para el tratamiento de tumores resistentes a farmacos y/o para la administracion a pacientes que muestran polimorfismos en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los derivados de camptotecina son inhibidores de la ADN topoisomerasa I que han surgido como una clase prominente de agentes anticancerosos. Junto con los taxanos, los inhibidores de la topoisomerasa I son presumiblemente la clase 10 nueva mas importante de farmacos anticancerosos introducida en la practica clinica. Los estudios pre-clinicos han demostrado una actividad significativa in vitro e in vivo de los inhibidores de la topoisomerasa I, tales como camptotecina y sus derivados, en un amplio rango de tumores. Los resultados de los ensayos clinicos fueron prometedores, como se muestra por el registro de dos inhibidores de la topoisomerasa, topotecan e irinotecan (tambien conocido como CPT-11) , en muchos paises europeos y en los Estados Unidos, para el tratamiento de pacientes con cancer de ovario y colorrectal, respectivamente. Otros derivados estan actualmente en diferentes estadios de desarrollo clinico. WO 97/31003 A se refiere a derivados de camptotecina y a su uso como ingredientes activos para la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de tumores.

En la solicitud de patente EP1044977 y en J. Med. Chem. 2001. 44, 3264-3274, se describen derivados de camptotecina que presentan una alquiloxima O-sustituida en la posicion 7 y que estan dotados de una actividad antitumoral superior a la del compuesto de referencia topotecan. Ademas, estos derivados de camptotecina que presentan un grupo imino en la posicion 7, tambien muestran un indice terapeutico mejorado. Entre estos compuestos se mostro que una de las moleculas preferidas era 7-t-butoxiiminometilcamptotecina (CPT 184, tambien conocida como ST1481 o gimatecan) .

La propiedad principal de los analogos de camptotecina es su actividad frente a la ADN topoisomerasa I, pero mas alla de esta similitud los compuestos se diferencian ampliamente en terminos de actividad antitumoral, farmacologia y 25 metabolismo. A pesar de la buena tolerabilidad y eficacia de las camptotecinas en los modelos animales, su bajo indice terapeutico todavia permanece como una inconveniente importante para su uso clinico, junto con la reversibilidad de la interaccion de farmacos en el complejo ternario (farmaco-enzima-ADN) y la inestabilidad del anillo lactona, que descarta su eficacia frente a tumores de crecimiento lento. Por ultimo, los modelos experimentales han mostrado que la actividad antitumoral de la camptotecina dependen fuertemente del esquema de administracion del farmaco, de hecho requiere bien un esquema prolongado de administracion a dosis bajas o esquemas de dosificacion frecuentes intermitentes.

Aunque se han desarrollado nuevos farmacos anticancerosos y consecuentemente algunas malignidades pueden curarse actualmente, la resistencia a farmacos en las quimioterapias, incluyendo los derivados de camptotecina, es una limitacion principal para la terapia en varios tumores humanos y todavia existen numerosos casos primarios y recurrentes refractarios. La ADN topoisomerasa I se ha investigado recientemente para definir el mecanismo en resistencia de nuevas o adquirida a Topotecan o CPT-11 y se han identificado varias mutaciones que influyen en la resistencia a los derivados de camptotecina en varias regiones de la topoisomerasa I humana (Benedetti et al. 1993. Cancer Res 53. 4343; Fiorani et al. J Biol Chem. 2003; Oct 31; 278 (44) : 43268-75; Chrencik et al. 2004; JMB 339, 773784) .

Ademas, las mutaciones en la topoisomerasa I que ocurrieron con CPT-11 en pacientes con NSCLC sugirieron que el desarrollo de la resistencia a irinotecan en algunos pacientes puede implicar mutacion en la topoisomerasa I (Tsurutani et al. 2002 Lung cancer 35. 299-304) .

Aunque la significancia de las mutaciones de la topoisomerasa I en la resistencia a CPT necesita investigarse mas, se considera de gran interes clinico tener un derivado de camptotecina que, ademas de su tipico perfil farmacologico, muestre una actividad en la topoisomerasa I mutada.

45 DESCRIPCION DE LA INVENCION

Usando topoisomerasa I de tipo salvaje y dos topoisomerasas I mutadas humanas, que confieren resistencia a los derivados de camptotecina (es decir, camptotecina, topotecan, SN-38) , hemos descubierto sorprendentemente que algunos derivados de camptotecina (veanse los resultados para ST1968 y ST1969) son capaces de inhibir la Topoisomerasa I de tipo salvaje asi como las topoisomerasas I mutadas humanas.

50 Por lo tanto, el principal objeto de la presente invencion es el uso de un compuesto de Formula I,

en el que R es hidrogeno o alquilo C1-C4, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de tumores resistentes a farmacos y/o para la administracion a pacientes que padecen cancer asociado con un polimorfismo en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I.

Dichos polimorfismos en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I pueden ser nativos o pueden desarrollarse en algunos pacientes despues del tratamiento farmaceutico, por ejemplo despues del tratamiento con camptotecinas.

Los compuestos de Formula (I) tambien comprenden tautomeros, isomeros geometricos, formas opticamente activas como formas enantiomeras, diastereomeras y racematos, asi como sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I) .

Las sales farmaceuticamente aceptables preferidas de la Formula (I) son sales de adicion a acidos formadas con acidos farmaceuticamente aceptables como sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrogeno fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato.

Preferiblemente, R es hidrogeno o metilo.

Los compuestos preferidos de Formula (I) son:

7. (2-amino) etoxiiminometilcamptotecina, (ST1968, tambien conocido como CPT188) y 7- (2-dimetilamino) etoxiiminometilcamptotecina, (ST1969) .

La patologia tumoral resistente a farmacos que puede tratarse segun la presente invencion se selecciona del grupo que consiste en sarcoma, carcinoma de ovario, particularmente carcinoma de prostata, tumor de hueso carcinoide, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocitica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocitica, leucemia megacarioblastica y enfermedad de Hodgkin.

Los compuestos de Formula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los metodos y procedimientos generales siguientes. Se apreciara que cuando se proporcionan condiciones experimentales tipicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc) , tambien pueden usarse otras condiciones experimentales, a no ser que se indique otra cosa. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la tecnica por procedimientos de optimizacion rutinarios. Se hace una referencia especifica a los metodosdescritos en la solicitud depatente EP1044977 yen J. Med. Chem. 2001. 44, 3264-3274.

Por lo tanto, un paciente que padece una patologia tumoral, que se ha demostrado que es resistente al tratamiento con farmacos antitumorales recetados comunmente, tales como camptotecinas (por ejemplo, irinotecan, topotecan, gimatecan) , complejos de platino (por ejemplo, carboplatino) o taxanos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel) puede tratarse con exito con un compuesto de Formula (I) .

El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a una cantidad de un agente terapeutico necesaria para tratar, mejorar una enfermedad o afeccion diana o para presentar un efecto terapeutico detectable.

Para cualquier compuesto, la dosis terapeuticamente eficaz puede estimarse inicialmente bien en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de celulas neoplasicas, o en modelos animales, habitualmente ratones o ratas.

El modelo animal tambien puede usarse para determinar el intervalo de concentracion apropiado y la ruta de administracion. Dicha informacion puede usarse para determinar las dosis y rutas utiles para la administracion a seres humanos.

1. Uso de un compuesto de Formula I, en el que R es hidrogeno o alquilo C1-C4, 5 para la preparacion de un medicamentoparaeltratamientode tumoresresistentesa farmacos y/o para la administracion a pacientes que padecen un cancer asociado con un polimorfismo en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I.

2. El uso segun la reivindicacion 1, en el que R es hidrogeno o metilo.

3. El uso segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el tumor resistente a farmacos se selecciona del grupo que comprende

sarcoma, carcinoma, tumor de hueso carcinoide, tumor endocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocitica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocitica, leucemia megacarioblastica y enfermedad de Hodgkin.

4. El uso segun las reivindicaciones 1-2, en el que el tumor es carcinoma de prostata.