TRATAMIENTO DE TUMORES METASTALIZADOS.

Esta invención se refiere generalmente a composiciones para tratar tumores metastatizados en sujetos. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto tal como 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona y tautómeros, sales y mezclas del mismo en el tratamiento y la preparación de medicamentos para tratar tumores metastatizados. Antecedentes de la invención Los capilares llegan a casi todos los tejidos del cuerpo humano y suministran oxígeno y nutrientes a los tejidos así como eliminan los productos de desecho. En condiciones habituales, las células endoteliales que revisten los capilares no se dividen, y los capilares, por tanto, normalmente no aumentan en número o tamaño en un ser humano adulto. En determinadas condiciones normales, sin embargo, tales como cuando se daña un tejido, o durante determinadas partes del ciclo menstrual, los capilares empiezan a proliferar rápidamente. Este proceso de formación de nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos preexistentes se conoce como angiogénesis o neovascularización. Véase Folkman, J. Scientific American 275,150-154 (1996). La angiogénesis durante la cicatrización de heridas es un ejemplo de neovascularización fisiopatológica durante la vida adulta. Durante la cicatrización de heridas, los capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y nutrientes, promueven el tejido de granulación, y ayudan en la eliminación de desechos. Tras la finalización del proceso de cicatrización, los capilares normalmente experimentan regresión. Lymboussaki, A. Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors Academic Dissertation, Universidad de Helsinki, Laboratorio de Biología Molecular/del Cáncer Biology y Departamento de Patología, Instituto Haartman, (1999). La angiogénesis también desempeña un papel importante en el crecimiento de células cancerosas. Se sabe que una vez que un nido de células cancerosas alcanza un determinado tamaño, de aproximadamente 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un riego sanguíneo con el fin de que el tumor crezca más ya que la difusión no será suficiente para suministrar a las células cancerosas suficiente oxígeno y nutrientes. Por tanto, se espera que la inhibición de la angiogénesis detenga el crecimiento de células cancerosas. Las tirosina cinasas receptoras (las RTK) son polipéptidos transmembrana que regulan la diferenciación y el crecimiento celular en el desarrollo, remodelación y regeneración de tejidos de adulto. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). SE sabe que los ligandos de polipéptidos conocidos como factores de crecimiento o citocinas activan las RTK. La señalización de las RTK implica la unión de ligandos y un cambio en la conformación en el dominio externo del receptor dando como resultado su dimerización. Lymboussaki, A. Vascular Endothelial Growth Factor and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors Academic Dissertation, Universidad de Helsinki, Laboratorio de Biología Molecular/del Cáncer Biology y Departamento de Patología, Instituto Haartman, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). La unión del ligando a la RTK da como resultado la transfosforilación del receptor en residuos de tirosina específicos y la posterior activación de los dominios catalíticos para la fosforilación de sustratos citoplasmáticos. Íd. Dos subfamilias de RTK son específicas para el endotelio vascular. Éstas incluyen la subfamilia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la subfamilia de receptores Tie. Las RTK de clase V incluyen VEGFR1 (FLT-1), VEGFR2 (KDR (humano), Flk-1 (de ratón) y VEGFR3 (FLT-4). Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992). El cáncer es una enfermedad que implica múltiples defectos genéticos que dirigen proliferación de células tumorales. Por tanto, las estrategias que inhiben simultáneamente múltiples rutas de señalización celular pueden conducir a desenlaces terapéuticos más favorables. La sobreexpresión de RTK y/o mutaciones activantes están presentes a menudo en las células tumorales y están implicadas en el crecimiento tumoral. Blume-Jensen, P y Hunter, T., Oncogenic Kinase Signaling, Nature, 411, págs. 355-65 (2001); Carmeliet, P., Manipulating Angiogenesis in Medicine, J. Intern. Med., 255, págs. 538-61 (2004). La mayoría de las RTK comprenden un dominio extracelular, que está asociado con la unión de ligandos y dominios cinasa intracelulares que median la autofosforilación, el reclutamiento de moléculas de señalización en el sentido de 3 que desencadenan un cascada de acontecimientos de transducción de señales. Existen más de 30 RTK implicadas en el cáncer, por ejemplo las RTK de tipo III (PDGFR, CSF-1R, FLT3 y c-KIT), tipo IV (FGFR1-4) y tipo V (VEGFR1-3). El mieloma múltiple (MM), una enfermedad de células B malignas, se caracteriza por la acumulación de células plasmáticas clonales en la médula ósea (MO) y lesiones óseas osteolíticas. El trasplante de células madres autólogas (ASCT) y los avances en el cuidado de apoyo han tenido un impacto significativo en la enfermedad y supervivencia a largo plazo. Attal, M. et al., N. Engl. J. Med., 1996; 335:91-97; y Barlogie, B. et al., Blood, 1997; 2   89:789-793. Sin embargo, los pacientes experimentan recaída de manera invariable, y MM sigue siendo una enfermedad mortal universal. La identificación de translocaciones cromosómicas no aleatorias en MM ha dado como resultado el desarrollo de potentes herramientas de pronóstico y la identificación de dianas moleculares nuevas. Casi la mitad de los pacientes con MM sobreexpresan un supuesto oncogén, desregulado por una de las cinco translocaciones de cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) recurrentes: 11 q13 (ciclina D1), 6p21 (ciclina D3), 4p16 (FGFR3 y MMSET), 16q23 (c-maf) y 20q11 (mafB). Kuehl, W. M. et al., Nat Rev Cancer, 2002; 2:175-187; y Avet-Loiseau, H. et al., Blood, 2002; 99:2185-2191. Estas translocaciones probablemente representan un acontecimiento temprano y posiblemente fundamental en el desarrollo de MM. Más recientemente, se ha esclarecido que estas translocaciones de IgH específicas confieren importancia en el pronóstico. Particularmente, la translocación t(4;14) que se produce en aproximadamente el 15% de los pacientes parece conferir un pronóstico particularmente malo para MM, sin ningún beneficio terapéutico aparente de ASCT. Fonseca, R. et al., Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J. J. et al., Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. et al., Blood, 2002; 100:1579-1583; y Chang, H. et al., Br. J. Haematol., 2004; 125:64-68. Claramente, se requieren enfoques de tratamiento novedosos para estos pacientes. La translocación t(4;14) es inusual porque parece desregular dos posibles oncogenes, MMSET en der (4) y FGFR3 en der(14). Chesi, M. et al., Nat. Genet., 1997; 16:260-265; y Chesi, M. et al., Blood, 1998; 92: 3025-3034. No se sabe si la desregulación de cualquiera o ambos de estos genes es crítica para la patogénesis de MM, sin embargo varias líneas de razonamiento respaldan un papel para FGFR3 en la iniciación y progresión del tumor. La activación de FGFR3 WT, una RTK, promueve la proliferación y supervivencia en células de mieloma y se transforma débilmente en un modelo de ratón hematopoyético. Plowright, E. E. et al., Blood, 2000; 95:992-998; Chesi, M. et al., Blood, 2001; 97:729-736; y Pollett, J. B. et al., Blood, 2002; 100:3819-3821. La posterior adquisición de mutaciones activantes de FGFR3 en algunos MM está asociada con la progresión a mieloma de estadio tardío y se transforman fuertemente en varios modelos experimentales. Chesi, M. et al., Blood, 2001; 97:729-736; y Li, Z. et al., Blood, 2001; 97:2413-2419. Estudios in vitro sugieren que FGFR3 puede conferir quimiorresistencia, una observación respaldada por datos clínicos que demuestran escasas respuestas a la quimioterapia convencional y una mediana de la supervivencia reducida de pacientes con MM con t(4;14). Fonseca, R. et al., Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J. J. et al., Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. et al., Blood, 2002; 100:1579-1583; y Chang, H. et al., Br. J. Haematol., 2004; 125:64-68. Estos hallazgos sugieren que la expresión ectópica de FGFR3 puede desempeñar un papel significativo, aunque no singular, en la oncogénesis del mieloma haciendo así que esta RTK sea una diana para terapia de base molecular. La inhibición de FGFR3 en líneas celulares de MM con t(4;14) induce respuestas citotóxicas demostrando que estas células siguen dependiendo de la señalización de FGFR3 a pesar de la complejidad de las alteraciones genéticas en... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de, o detener la progresión de mieloma múltiple en un sujeto que tiene un tumor de mieloma múltiple metastatizado, en la que, A es un grupo que tiene una de la siguiente estructura: en la que, R 1 se selecciona de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y en el que además, se inhibe el crecimiento del tumor de mieloma múltiple metastatizado en el sujeto tras la administración del compuesto de estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que R 1 es un grupo metilo, y el compuesto de estructura I tiene la estructura IA. 3. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende además un segundo agente. 4. Uso según la reivindicación 1, en el que se usa la sal de lactato del compuesto de estructura I o el tautómero del mismo para preparar el medicamento. 5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sujeto es un paciente con mieloma múltiple con una translocación cromosómica t(4;14). 6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el mieloma múltiple expresa el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos. 7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el mieloma múltiple ha metastatizado en un hueso del paciente. 39   8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sujeto es un paciente con mieloma múltiple, y el paciente es un ser humano. 9. Uso según la reivindicación 3, en el que el segundo agente es para el tratamiento de la osteoporosis. 10. Uso según la reivindicación 9, en el que el segundo agente es un bisfosfonato. 11. Uso según la reivindicación 3, en el que el segundo agente es un agente anticancerígeno.   41   42   43   44     46   47   48