Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I

en donde

Ar es un radical aromático el cual se selecciona de fenilo y un radical heteroaromático,

con 5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos los cuales se seleccionan independientemente entre sí de O, N y S, donde el radical aromático pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1- C6 el cual opcionalmente se sustituye una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, alquenilo con C2-C6 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, o alquinilo con C2-C6 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces, por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, o cicloalquilo C3-C6 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo o alquilo C1-C4, ó halógeno, CN, OR4, COOR4, NR5R6, CONR5R6, NO2, SR7, SO2R7, SO2NR5R8, COR8, y fenilo el cual opcionalmente tiene uno, dos o tres sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C4, alcoxi C1- C4, NR5R6, CN, fluoroalquilo C1-C2 ó halógeno, donde el fenilo y el radical heterocíclico también se pueden fusionar a un carbociclo aromático o no-aromático, con 5 ó 6 miembros, o el fenilo se puede fusionar a un heterociclo aromático o no-aromático, con 5 ó 6 miembros, el cual tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alquenilo con C2-C6, haloalquenilo con C2-C6, alquinilo con C2-C8, haloalquinilo con C2-C8, alquilcarbonilo con C1-C8, haloalquilcarbonilo con C1-C8 ó alquilo C1-C8 sustituido el cual lleva un sustituyente el cual se selecciona de OH, alcoxi C1-C4, alquilamino con C1-C4, di-(alquilo C1-C4)amino, fenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquiloxi con C3-C8, donde los últimos cuatro grupos mencionados opcionalmente pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y halógeno;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, OH, NO2, CN, COOR4, NR5R6 ó CONR5R6;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilcarbonilo con C1-C4, fenilo, fenilo-alquilo C1-C4 ó fenilcarbonilo, donde el fenilo en los últimos tres radicales mencionados opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno; R4 a R8 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6 el cual opcionalmente puede llevar un sustituyente, seleccionado de OH, alcoxi C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 o fenilo, donde R6 también puede ser un grupo COR9 en el cual R9 30 es H, alquilo C1-C6 el cual se sustituye opcionalmente por OH, alcoxi C1-C4 ó fenilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo C1-C6 ó fenilo, donde R5 con R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están enlazados, también pueden ser un heterociclo N saturado o insaturado, con 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR10 como miembro de anillo, donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-C4; los N-óxidos de este compuesto, las sales de adición ácida, fisiológicamente toleradas, de este compuesto y las sales de adición ácida, fisiológicamente toleradas, de los N-óxidos

Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulación del receptor D3 de la dopamina Campo de la invención La invención se refiere a nuevas tetrahidrobenzacepinas. Los compuestos tienen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados en particular para el tratamiento de transtornos los cuales respondan a la modulación del receptor d3 de dopamina.

Antecedentes de la invención Las neuronas obtienen su información entre otros a través de los receptores acoplados a la proteína G. Existen numerosas sustancias las cuales ejercen su efecto a través de estos receptores. Uno de estos es la dopamina. Existen descubrimientos confirmados concernientes a la presencia de la dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Las alteraciones en el sistema transmisor dopaminérgico dan como resultado transtornos del sistema nervioso central, ejemplos de los cuales incluyen, la esquizofrenia, depresión o transtorno de Parkinson. Estos y otros transtornos se tratan con medicamentos los cuales interactúan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, se definieron claramente de manera farmacológica dos subtipos de receptores de dopamina, específicamente los receptores D1 y D2. Más recientemente, se ha encontrado un tercer subtipo, específicamente el receptor D3, el cual parece mediar algunos efectos de los agentes antisicóticos y anti-parkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, páginas 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs") .

Los receptores de dopamina ahora se dividen en dos familias. Por un lado el grupo D2 que consiste de los receptores D2, D3 y D4, y por otro lado, el grupo D1 que consiste de los receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 son ampliamente generalizados, los receptores D3 en cambio parecen expresarse de manera regio-selectiva. Por consiguiente, estos receptores preferentemente se encuentran en el sistema límbico, las regiones de proyección del sistema mesolímbico de la dopamina, en particular en el nucleus accumbens, aunque también en otras regiones tales como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regio-selectiva, los receptores D3 se consideran un objetivo con pocos efectos secundarios, y se asume que un ligando D3 selectivo debe tener las propiedades de antisicóticos conocidos pero no sus efectos secundarios, neurológicos, mediados por el receptor D2 de la dopamina (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug. Res. 42 (1) , 224 (1992) ; P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990) ) .

Los compuestos con afinidad al receptor D3 de dopamina se han descrito repetidamente en la técnica previa, por ejemplo en WO 96/02519, WO 96/02520, WO 96/02249, WO 96/02246, y DE 10131543 y WO 99/02503. Algunos de estos compuestos tienen altas afinidades para el receptor D3 de dopamina. Los mismos por lo tanto se proponen para el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central.

La WO 00/21951 describe los compuestos de tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I

en la cual A es un radical aromático o heteroaromático o un grupo el cual lleva un radical aromático o heteroaromático, Ra es entre otros hidrógeno, halógeno, CN, acetilo, 3-metiloxa-1, 4-diazol-1-ilo, piridilo, pirimidinilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, piridinilcarbonilo o metilsulfoniloxi, q es 1 ó 2, y Rb es hidrógeno o un grupo alquilo. Los compuestos de este tipo exhiben selectividades moderadas para el receptor D3 de dopamina en relación al receptor D2 de dopamina.

La WO 02/40471 describe los compuestos de tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I

en el cual A es un radical heteroaromático, B es azufre o un grupo CH2, t es 3 ó 4, Ra y Rd son independientemente entre sí H, F, Cl, Br, OH, CN, alquilo, alcoxi, o NO2, Rb y Rc son independientemente entre sí hidrógeno o un gran número de posibles sustituyentes. Rb preferiblemente es un sustituyente diferente de hidrógeno, en particular alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, (di) alquilaminosulfonilo, N-heterociclilsulfonilo, por ejemplo N-pirrolidinilsulfonilo, N

morfolinilsulfonilo, N-piperidinilsulfonilo, o un grupo heteroaromático tal como 5-metilisoxazol-3-ilo, ó 3-metiloxazolilo. Los compuestos de este tipo exhiben selectividades moderadas para el receptor D3 de dopamina en relación al receptor D2 de dopamina.

WO03/068732, WO03/068752 y WO03/095428 describen derivados de arilsulfonamida como moduladores de del receptor de dopamina D3 incluyendo las tetrahidrobenzazepinas sustituidas en la posición 7 con un radical arilsulfonamino.

El objetivo en el cual está basada la invención es proporcionar compuestos los cuales actúen como ligandos selectivos del receptor D3 de dopamina.

Este objetivo se logra por medio de las tetrahidrobenzacepinas de la fórmula general I

en la cual Ar es un radical aromático el cual se selecciona de fenilo y un radical heteroaromático, con 5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos los cuales se seleccionan independientemente entre sí de O, N y S, donde el radical aromático pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C6 el cual opcionalmente se sustituye una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, alquenilo con C2-C6 25 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, o alquinilo con C2-C6 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces, por ejemplo 1, 2 ó 3 por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, o cicloalquilo C3-C6 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo o alquilo C1-C4, ó halógeno, CN, OR4, COOR4, NR5R6, CONR5R6, NO2, SR7, SO2R7, SO2NR5R8, COR8, y fenilo el cual opcionalmente tiene uno, dos o tres sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, NR5R6, CN, fluoroalquilo C1-C2 ó halógeno, donde el fenilo y el radical heterocíclico también se pueden fusionar a un carbociclo aromático o no-aromático, con 5 ó 6 miembros, o el fenilo se puede fusionar a un heterociclo aromático o no-aromático, con 5 ó 6 miembros, el cual tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alquenilo con C2-C6, haloalquenilo con C2-C6, alquinilo con C2-C8, haloalquinilo con C2-C8, alquilcarbonilo con C1-C8, haloalquilcarbonilo con C1-C8 ó alquilo C1-C8 sustituido el cual lleva un sustituyente el cual se selecciona de OH, alcoxi C1-C4, alquilamino con C1-C4, di- (alquilo C1-C4) amino, fenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquiloxi con C3-C8, donde los últimos cuatro grupos mencionados opcionalmente pueden tener uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3, sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y halógeno;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, OH, NO2, CN, COOR4, NR5R6 ó CONR5R6;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilcarbonilo con C1-C4, fenilo, fenilo-alquilo C1-C4 ó fenilcarbonilo, donde el fenilo en los últimos tres radicales mencionados opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno;

R4 a R8 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6 el cual opcionalmente lleva un sustituyente, seleccionado de OH, alcoxi C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 o fenilo, donde R6 también puede ser un grupo COR9 en el cual R9 es H, alquilo C1-C6 el cual se sustituye opcionalmente por OH, alcoxi C1-C4 ó fenilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo C1-C6 ó fenilo, donde R5 con R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están enlazados, también pueden ser un heterociclo N saturado o insaturado, con 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente tiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR10 como miembro de anillo, donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

los N-óxidos de estos compuestos, las sales de adición ácida, fisiológicamente toleradas, de estos compuestos y las sales de adición ácida, fisiológicamente... [Seguir leyendo]

1. Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I

en donde Ar es un radical aromático el cual se selecciona de fenilo y un radical heteroaromático, con 5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos los cuales se seleccionan independientemente entre sí de O, N y S, donde el radical aromático pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C6 el cual opcionalmente se sustituye una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, alquenilo con C2-C6 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, o alquinilo con C2-C6 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces, por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo, o cicloalquilo C3-C6 el cual se sustituye opcionalmente una o más veces por OH, alcoxi C1-C4, halógeno o fenilo o alquilo C1-C4, ó halógeno, CN, OR4, COOR4, NR5R6, CONR5R6, NO2, SR7, SO2R7, SO2NR5R8, COR8, y fenilo el cual opcionalmente tiene uno, dos o tres sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, NR5R6, CN, fluoroalquilo C1-C2 ó halógeno, donde el fenilo y el radical heterocíclico también se pueden fusionar a un carbociclo aromático o no-aromático, con 5 ó 6 miembros, o el fenilo se puede fusionar a un heterociclo aromático o no-aromático, con 5 ó 6 miembros, el cual tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alquenilo con C2-C6, haloalquenilo con C2-C6, alquinilo con C2-C8, haloalquinilo con C2-C8, alquilcarbonilo con C1-C8, haloalquilcarbonilo con C1-C8 ó alquilo C1-C8 sustituido el cual lleva un sustituyente el cual se selecciona de OH, alcoxi C1-C4, alquilamino con C1-C4, di- (alquilo C1-C4) amino, fenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquiloxi con C3-C8, donde los últimos cuatro grupos mencionados opcionalmente pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y halógeno;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, OH, NO2, CN, COOR4, NR5R6 ó CONR5R6;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilcarbonilo con C1-C4, fenilo, fenilo-alquilo C1-C4 ó fenilcarbonilo, donde el fenilo en los últimos tres radicales mencionados opcionalmente puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno;

R4 a R8 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6 el cual opcionalmente puede llevar un sustituyente, seleccionado de OH, alcoxi C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 o fenilo, donde R6 también puede ser un grupo COR9 en el cual R9 es H, alquilo C1-C6 el cual se sustituye opcionalmente por OH, alcoxi C1-C4 ó fenilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo C1-C6 ó fenilo, donde R5 con R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están enlazados, también pueden ser un heterociclo N saturado o insaturado, con 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR10 como miembro de anillo, donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

los N-óxidos de este compuesto, las sales de adición ácida, fisiológicamente toleradas, de este compuesto y las sales de adición ácida, fisiológicamente toleradas, de los N-óxidos de I.

2. Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I como se reivindica en la reivindicación 1, en la cual R2 es hidrógeno.

3. Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual Ar es fenilo el cual puede ser sustituido de la manera antes mencionada.

4. Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I como se reivindica en la reivindicación 3, caracterizada porque el fenilo es no-sustituido o tiene 1 ó 2 sustituyentes, de los cuales un sustituyente está dispuesto en la posición para en relación a la variable Y.

5. Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I como se reivindica en la reivindicación 3 o 4, en la cual los sustituyentes se seleccionan de alquilo C2-C6, alquenilo con C2-C6, alquinilo con C2-C6 y fluoroalquilo C1-C2.

6. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo el cual lleva un radical RP el cual está localizado en la posición para del anillo de fenilo en donde RP tiene la siguiente fórmula RP':

en donde Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, siempre y cuando Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 ó Ra2 también puede ser hidrógeno o fluor, o Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2) m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por fluoro y en donde m es 2, 3 ó 4.

7. Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde Ar es un radical heteroaromático, con 5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos los cuales se seleccionan independientemente entre sí de O, N y S, donde el radical heteroaromático puede sustituirse de la manera antes mencionada.

8. Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual R1 tiene la fórmula general CH2-R1a en la cual R1a es alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alquenilo con C2-C7, haloalquenilo con C2-C7, alquinilo con C2-C7, haloalquinilo con C2-C7, ó alquilo C1-C7 el cual tiene un sustituyente el cual se selecciona de OH, alcoxi C1-C4, alquilamino con C1-C4, di- (alquilo C1-C4) amino, fenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquiloxi con C3-C8, donde los últimos cuatro grupos mencionados opcionalmente pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno, o alcoxi C1-C4, alquilamino con C1-C4, di-alquilamino con C1-C4) , fenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C8 ó cicloalquiloxi con C3-C8, donde los últimos cuatro grupos mencionados opcionalmente pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y halógeno.

9. Una tetrahidrobenzacepina de la fórmula general I como se reivindica en la reivindicación 8, en la cual R1a es alquilo C1-C7, alquenilo con C2-C7, alquinilo con C2-C7, cicloalquilo C3-C8 ó fluoroalquilo C1-C7.

10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un ingrediente activo seleccionado del compuesto de la fórmula general I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, las sales de adición ácida, toleradas fisiológicamente de I, los N-óxidos de los compuestos de la fórmula general I, y las sales de adición ácida, toleradas fisiológicamente de I, cuando sea pertinente junto con los portadores y/o excipientes fisiológicamente aceptables.

11. El uso de al menos un compuesto de la fórmula general I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, sus sales de adición ácida, sus N-óxidos y las sales de adición ácida de los N-óxidos para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de transtornos que respondan a la influencia de los antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina.

12. El uso como se reivindica en la reivindicación 11, para el tratamiento transtornos del sistema nervioso central.

13. El uso como se reivindica en la reivindicación 11, para el tratamiento de desórdenes de la función renal.