Un compuesto 4-amino-1,8-naftalimida para usar en un procedimiento para estabilizar la pared de una arteria que tiene proteínas en la pared arterial,

placas endógenas y un sitio de diámetro luminal expandido tras angioplastia, comprendiendo dicho procedimiento

infundir una cantidad eficaz de dicho compuesto 4-amino-1,8-naftalimida en la arteria en el sitio del diámetro luminal expandido; y

activar el compuesto 4-amino-1,8-naftalimida con una cantidad suficiente de un agente activador para reticular las proteínas de la pared arterial y las placas endógenas y estabilizar la pared de la arteria.

teniendo el compuesto 4-amino-1,8-naftalimida la estructura D-B, en la que D es una molécula de compuesto 4-amino-1,8-naftalimida y B es quitosana.

Tejidos de unión y proteínas de reticulación con compuestos de naftalimida.

Antecedentes

Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente provisional de EE.UU., número de serie 60/517.618, titulada "Tejidos de unión y proteínas de reticulación con compuestos de naftalimida" presentada el 5 de noviembre de 2003, teniendo a Ronald E. Utecht, Kaia L. Kloster, Millard M. Judy, Kevin J. Vaska, y James L. Matthews, como inventor(es).

La presente invención se refiere a compuestos naftalimida y a su uso en unión de tejidos y reticulación proteica. Esta invención se refiere también a la reparación arterial, la conservación de diámetros luminales internos ampliados y la administración local de fármacos, materiales para el cuidado de la piel, protectores solares y cosméticos.

El cierre de heridas en los tejidos del cuerpo manteniendo bajos niveles de inflamación con la resultante formación de granuloma y alcanzando permeabilidad contra fugas a través de las paredes de las estructuras luminales, tales como vasos sanguíneos, sigue siendo un problema importante en la práctica quirúrgica y de traumatología. Las prácticas actuales de cierre con participación de suturas o dispositivos mecánicos, tales como clips, grapas o clavos, tienen como resultado la introducción de materiales extraños, que son fuente de reacciones de cuerpo extraño y de inflamación, y la formación de agujeros a través de paredes luminales por el agente de cierre, que sirven como posibles vías de pérdida de líquido postoperatoria y de pérdida de la permeabilidad luminal.

Desde el catgut a los polímeros sintéticos, las suturas han sido la herramienta tradicional para la reparación vascular. Sin embargo, se pueden formar fístulas y granulomas como resultado de la intolerancia al material de sutura. Las técnicas de sutura también pueden dar como resultado luces residuales más pequeñas y reducción de la perfusión. Estos efectos secundarios pueden conducir a necrosis, trastornos de la cicatrización y, en última instancia, a dehiscencias en la herida. Además, las fugas por los puntos de punción con la aguja pueden suponer un problema, especialmente en aplicaciones cerebrales o en pacientes con problemas para lograr la hemostasia (es decir, hemofílicos o pacientes sometidos a terapia anticoagulante). Por último, las técnicas de sutura son tediosas y lentas, y requieren un esfuerzo concertado por parte del cirujano, lo que contribuye a los gastos generales.

Se han propuesto accesorios mecánicos, como grapas y clip vasculares, para facilitar la reparación de tejidos. Aunque sí acortan los tiempos de operación, los gastos asociados y el potencial riesgo de fallo del clip plantean preguntas con respecto a sus beneficios sobre las suturas. Además, algunas grapas tienen que extraerse y pueden estar asociadas con mayores molestias para el paciente.

Experimentos de soldadura tisular con láser térmico han dado cuenta de resultados mixtos en la consecución de unir tejidos. Se han intentado numerosa longitudes de onda infrarrojas, incluidas las de los láseres de Nd:YAG, argón y CO₂. La soldadura láser ha demostrado ser una metodología exigente, en la que una exposición insuficiente da lugar a una unión ineficaz de los tejidos y las altas temperaturas están asociadas con la destrucción del tejido. De hecho, la necesaria desnaturalización de las proteínas (con temperaturas en el tejido en el intervalo de 60-80ºC) y los daños térmicos colaterales parecen ser los principales factores limitantes para esta técnica.

La inflamación derivada del material extraño por los agentes de cierre de heridas puede dar lugar a, por ejemplo, cicatrización suficiente como para obstaculizar seriamente su función, tal como imponiendo una barrera para el flujo de sangre laminar en un vaso sanguíneo que posiblemente conduzca a la formación de coágulos y a complicaciones posteriores, o degradando los efectos deseados de los cosméticos en la cirugía plástica o de reparación de traumatismos de la piel.

Los adhesivos tisulares que comprenden especies de proteínas, polímeros sintéticos y materiales biológicos se han recomendado para la reparación de heridas con el fin de eliminar o reducir al mínimo los efectos mecánicos o de cuerpo extraño. Los sistemas basados en proteínas, tales como soluciones y aerosoles de fibrina, ofrecen hemostasia, pero poco con respecto a la resistencia manteniendo las superficies opuestas juntas. Pegamentos poliméricos sintéticos, tales como polilactatos y poliglicolatos, ofrecen resistencia mecánica, pero sus productos de unión química en el tejido son tóxicos e inflamatorios. Los cementos acrílicos ofrecen resistencia, pero se limitan a uso externo en las heridas de la piel, porque son tóxicos y, como película, impiden la migración de especies moleculares y celulares a través de superficies unidas. Se han usado adhesivos tisulares que incorporan agentes de reticulación de proteínas a base de aldehídos, tal como BioGlue^TM. Sin embargo, la difusión de largo plazo de las especies de aldehído alejándose del sitio de la unión conduce a la inflamación perjudicial y a la formación de granuloma.

También se conoce el concepto de "parche". Diversos procedimientos de reparación vascular, particularmente el cierre por endarterectomía carótida, han utilizado numerosos materiales de parche. Es importante tener en cuenta que este tipo de parches requiere que estén perfectamente adaptados y extensa sutura para reparar el sitio de la lesión. Sin embargo, hay algunos beneficios asociados. El uso de un parche ayuda a evitar la estenosis residual y disminuye la probabilidad de reestenosis. Además, un parche facilita el cierre en estas condiciones difíciles y sufre menos trombosis perioperatoria. El tamaño y la forma del parche son importantes para el éxito a largo plazo. Un parche que es demasiado grande puede conducir a aumentos en la tensión parietal y, en última instancia, a dilatación o rotura. Grandes desviaciones del tamaño nativo del lumen también pueden conducir a aumentos en la turbulencia del flujo sanguíneo, a menudo asociados con tasas de cizalladura bajas y la progresión del proceso aterosclerótico en las arterias que están predispuestas La experiencia sugiere que un parche de panhandle largo, con extremos más pequeños sirve mejor que un parche ovalado para maximizar los beneficios y evitar posibles riesgos.

Lo que se necesita es un procedimiento para aplicar un parche sobre una lesión arterial que logre competencia estructural y hemostasia sin fugas de sangre a través de la pared luminal y del parche, crecimiento de tejido granulomatoso en el lumen del vaso, disminución del área de luminal debido a la reacción de cuerpo extraño e inicio de formación de coágulos intraluminales.

La tecnología anterior de unión de tejidos usando reticulación biomolecular con 4-amino-1,8-naftalimida ha logrado con éxito el cierre de tejido sin producir reacciones inflamatorias ni penetración por objetos extraños. (Las patentes de EE.UU. números 5,235,045; 5,565,551; 5,766,600; 5,917,045; y 6,410,505. Esta tecnología de unión de tejidos requiere la aplicación de luz con una longitud de onda dentro del espectro de absorción de 400-500 nm (luz azul) a la fotoquímica en las superficies de tejidos o biomateriales a fin de iniciar el proceso de unión fotoquímica. La reducción al mínimo de los requisitos de luz facilitaría la facilidad de uso para los médicos.

Por lo tanto, lo que también se necesita es un medio para unir dos superficies de tejido o una superficie de tejido a un biomaterial compatible para efectuar el cierre de heridas que no introduzca un material que induzca una reacción inflamatoria o ponga en peligro la integridad estructural de una pared luminal. Lo que se necesita además es un medio de fijación de dos superficies de tejido o una superficie de tejido y un biomaterial compatible que no requiera la aplicación directa de la luz a las superficies de tejidos que se están uniendo.

También existen preocupaciones sobre el mantenimiento a largo plazo de la luz arterial abierta después de la dilatación con globo durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea ("PTCA"), que está limitada por procesos que conducen a re-oclusión en 3 a 6 meses La PTCA ha sido una de las modalidades de tratamiento primario de revascularización de estenosis arteriales. Sin embargo, dos aspectos de la PTCA han motivado a los cardiólogos a buscar métodos alternativos de tratar la estenosis coronaria. (1) Las complicaciones isquémicas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto 4-amino-1,8-naftalimida para usar en un procedimiento para estabilizar la pared de una arteria que tiene proteínas en la pared arterial, placas endógenas y un sitio de diámetro luminal expandido tras angioplastia, comprendiendo dicho procedimiento

infundir una cantidad eficaz de dicho compuesto 4-amino-1,8-naftalimida en la arteria en el sitio del diámetro luminal expandido; y

activar el compuesto 4-amino-1,8-naftalimida con una cantidad suficiente de un agente activador para reticular las proteínas de la pared arterial y las placas endógenas y estabilizar la pared de la arteria.

teniendo el compuesto 4-amino-1,8-naftalimida la estructura D-B, en la que D es una molécula de compuesto 4-amino-1,8-naftalimida y B es quitosana.

2. Un compuesto que tiene la estructura D-B-F, en la que D es una molécula de compuesto 4-amino-1,8-naftalimida, B es quitosana y F es una molécula funcional de un agente farmacológico, un material para cuidados de la piel, un protector solar o un cosmético.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 para usar en un procedimiento de administración local de un agente farmacológico en un área tisular objetivo, obteniéndose dicho compuesto mediante fijación del agente farmacológico a dicha molécula 4-amino-1,8-naftalimida para dar una especie preparada que tiene un resto de agente farmacológico, un enlace de fijación y un resto naftalimida, comprendiendo dicho procedimiento:

Infundir la especie preparada en el área tisular objetivo, para dar una especie administrada; y

activar la especie administrada con una cantidad suficiente de un agente activador para desplazar el resto naftalimida y unir el enlace de fijación al área tisular.

4. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la escisión endógena libera el resto de agente farmacológico para interacción celular.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 para usar en un procedimiento para reducir la incidencia de reestenosis y estabilizar la pared de una arteria que tiene proteínas en la pared arterial, placas endógenas, y un sitio de diámetro luminal expandido tras angioplastia, obteniéndose dicho compuesto mediante fijación de un agente anti-reestenosis al compuesto 4-amino-1,8-naftalimida para dar una especie preparada que tiene un resto anti-reestenosis, un enlace de fijación y un resto naftalimida, comprendiendo dicho procedimiento:

Infundir la especie preparada en la arteria en el sitio del diámetro luminar expandido, para dar una especie administrada; y activar la especie administrada con una cantidad suficiente de un agente activador para reticular las proteínas de la pared arterial y las placas endógenas, estabilizar la pared de la arteria, desplazar el resto naftalimida y unir el enlace de fijación al área tisular.

6. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la escisión endógena del enlace de fijación liberará el resto de agente anti-reestenosis para interacción celular.

7. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el agente anti-reestenosis es heparina, taxol o sirolimus.